NIH更新了COVID-19药物治疗指南

NIH建议在轻、中度患者确诊后并有发展成重症风险的情况下，应选择以下一种作为治疗。

1. 辉瑞蛋白酶抑制剂Paxlovid（Nirmatrelvir 300 mg + ritonavir 100 mg），12岁以上患者出现症状后5天之内，连续口服5天。每天两次。

2. 单克隆抗体药物Sotrovimab 500 mg，12岁以上患者出现症状后10天内，给予单次注射。

3. Remdesivir出现症状后7天内，12岁以上患者首次给予200mg注射，之后4天给予100mg。

4. Molnupiravir 800mg，18岁以上患者出现症状后5天之内，连续口服5天。每天两次。

上述四种对奥密克戎有效。但是因为供应不够，还有另外三种中和抗体在分发。分别是REGEN-COV (casirivimab/imdevimab)，君实/礼来的bamlanivimab/ etesevimab， EVUSHELD (AZD7442)。

图片

总结：美国卫生部正在分发的有两种口服药，四种中和抗体，以及“人民的希望”瑞德西韦。

图片

二、口服药方便、优效，抗突变、市场大

突变株（也就是病毒血清型）是根据病毒的膜蛋白定义的，也就是SARS-CoV-2的Spike（刺突蛋白或S蛋白）。

Omicron产生了32个S蛋白突变，因此可能对疫苗接种和单克隆抗体治疗产生显著逃逸，因为疫苗和单克隆抗体都是针对S蛋白的。

但是小分子抗病毒药一般都是针对病毒的酶结构的。S蛋白和酶属于病毒不同的蛋白成分，病毒一般不轻易突变其酶结构，因为这很容易造成病毒的致死突变。

Gilead的Remedesivir和Merck的Molnupiravir都作用于病毒最重要的酶，也就是复制病毒基因组RNA的RNA聚合酶，这种酶叫RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）。

而辉瑞开发的复方药PAXLOVID中的PF-07321332是针对病毒蛋白酶Mpro的。

相比之下，病毒对酶的突变非常有限。其对Remedesivir和Molnupiravir作用的RdRp（NSP12）只有P323L突变；其对PF-07321332作用的Mpro（NSP5）只有P132H一个突变，Omicron对这两类抗病毒药的耐药性可能相对轻微。

辉瑞的PAXLOVID和默克的Molnupiravir都在去年底获得了EUA。

2021年12 月 22 日，辉瑞宣布可将住院或死亡率降低 89% 的新冠口服药 PAXLOVID，获得了 FDA 紧急授权批准（EUA）。529美元一个疗程。

2021年12月25日获批的默克Molnupiravir差很多，可将住院或死亡风险降低了30%。700美元一个疗程。

根据CNBC报道，拜登政府宣布再订购一千万疗程的辉瑞抗新冠口服药Paxlovid，总计2,000万疗程。加快首批药物的交付时间，预计首批 1,000万疗程的抗新冠口服药将于6月前交付。剩下 1,000万疗程的药物预计将在9月底之前交付。

辉瑞太狠了。今年口服药就要在美国搞100亿美元。预测全球进账260亿美元。

图片

下面分享一些干货给读者。涉及审批流程、市场格局与临床开展。

1、口服药是game changer。太有效太方便了。

     新冠肺炎最早可能会在2024年成为一种地方性流行病，这意味着该病毒将从全球紧急情况转变为一种区域性爆发的持续存在，就像流感一样。

    Omicron已经出现这种趋势。肺毒力低；它更像一个上呼吸道病毒，尤其是易感鼻黏膜。

    新冠口服药就是新冠病毒的“达菲”。每人家里备两盒，感染了就吃。国外是每年几百亿美元的市场，国内估计也是百亿人民币的市场。

2、辉瑞默克专利授权的国家，更多是发展中国家。

      在这些发展中国家中肯定不会把商业化作为第一考量，更多是出于宣传因素。

3、中国需要一款国产口服药。

     辉瑞和默克口服药进入中国存疑。中国的疫苗没有进入欧美，欧美的疫苗也没进入中国。疫苗和治疗性药物（中和抗体、口服药）是国家储备。

4、CDE审批工作前置，看权威数据。

     CDE把审批工作前置，腾盛博药一拿到国际多中心的三期数据，中和抗体立刻首个获批。开拓药业的三期失败，也就没了国内上市的可能。

      国内口服药上市的途径，主流情况是接受国际多中心的数据。临床试验遵循ICH标准，临床中心可以追溯，也是就说数据要权威，获得国际期刊认可。

     国内口服药上市的特殊途径，也就是特批，要看国内疫情进展情况。

5、国内最快的还是君实VV116。

已经在乌兹别克斯坦拿到了EUA，说明有效性安全性俱佳。很快开国际大三期，国内部分是张文宏主任当PI，也会在美国开临床。这很考验公司的综合实力。

另外，瑞德西韦针对轻症的效果相当好，比辉瑞的还好。君实116是瑞德西韦衍生物。

其他的有真实生物、前沿生物、先声药业等。中间体主要是雅本化学和凯莱因。