会议人员：河南疾控 疫苗临床研究中心主任 夏胜利
会议时间：2021年9月28日星期二

2009年开始，河南疫苗临床研究挂牌，先后承接了国内外60多项疫苗研究。很多是创新疫苗，HPV疫苗也是国内创新疫苗。团队有22人。去年新冠疫情肆虐下，我们到阿联酋、秘鲁等国开展新冠疫苗境外三期研究。新冠灭活疫苗在100多个国家紧急使用。

现在国内上市三种hpv疫苗3种，2价、4价、9价，2个企业GSK和万泰。
国内加强创新型疫苗研发。对hpv疫苗研发力度很大，目前一家企业的2价hpv疫苗上市，另外一家正在审批。9价和更高价次正在研发。老百姓，由于经济收入不一样，对价格和血清型保护都有考虑。
目前9价供应量非常少，原来需要等1个月，现在3个月都拿不到。全球只有默沙东一家供应，叠加疫情影响，导致疫苗接种非常困难。最终老百姓还是想使用保护更高、价格更优的疫苗。

现在大家都比较热衷的hpv 9价疫苗，说明书年龄限制16-26岁。26岁以上的人群才真正财务自由，非常想接种9价hpv疫苗，但打不上。2价、4价hpv疫苗年龄跨度比较大，从9-45岁。我们国家需要研发出自己的9价hpv疫苗，让年龄稍大的女性有选择。
老百姓不知道2价、4价、9价hpv疫苗之间的差别，想打9价疫苗打不上。WHO 提倡2030年宫颈癌的发病率控制在3-5%以内。随着国家免疫策略，未来知晓率、普及率会逐步增高。我对国家充满信心。

Q：9价hpv疫苗保护率很高，需要研发更高价位的hpv疫苗吗？
A：最早人们对能够导致宫颈癌的高危病毒是13个型，现在达到15-17个型。这是对女性危害性比较大的血清型。16型、18型传染性比较强、危害比较大，导致70-75%的宫颈癌，剩下的血清型占25-30%。现在开发的9价hpv疫苗保护能达到90%以上。
随着免疫屏障压力，未来hpv病毒会不会往其它血清型上走，这个理论性是存在的。
现在9价hpv疫苗，用铝佐剂，没有用GSK双佐剂。价位越高，安全性风险越大，抗原含量和铝佐剂增大。生产工艺能否实现这么多价位结合，稳定性如何，需要真实世界评价，说不上更高的价位是否比9价更好。疫苗可及性也是很重要的问题。
研发更高价位的疫苗，是一个非常好的愿望。如果9价疫苗确实能实现WHO承诺2030年消除宫颈癌，可以研发用其它疫苗加强。由于免疫压力，可能其它几个血清型也出来了，用其它3价疫苗或几价疫苗加强。这样可及性和安全性可能更好。就像平时饭吃得很好了，再加上一些甜点。

首先，安全性是一个考量。日本9价hpv疫苗下架，因为引起很高的不良反应。
其次，疫苗研发难度大。
有没有必要更高价位的hpv疫苗，现在也不清楚。

默沙东9价hpv疫苗生产有瓶颈，对全世界供应这个疫苗，本身有产量限制。美国hpv疫苗生产在两个州，一个州生产2个价，一个州生产其它价次，然后再组合，运往全球各地。
境外疫情多多少少也会影响到这些企业的生产。
随着人们对hpv疫苗认知加强，需求增多，原来一线经济发达地区，现在县城以上女孩也能承担费用。需求量增大，也导致疫苗供应紧张。有些比较执着等不到的女孩，到香港或境外接种。这种行为可以理解，自我安全保护。

默沙东扩产，需要变更场地、做验证，美国FDA才能批准。

Q：HPV疫苗什么时候纳入国家免疫规划？
A：这是大家期望的。消除宫颈癌是一个全球号召和行动。全球有70-80个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划，有些是发达国家，有些是发展中国家。对中国来说，政府会考虑这个问题。什么时间能够纳入免疫规划，我不好说。中国很多疫苗正在排队，比如轮状病毒疫苗现在还没纳入，全球100多个国家已经纳入。随着国力强大，政府对老百姓健康的关爱，这个问题一定会得到解决。
纳入国家免疫规划，不是个人可以决定，需要很多部门相互协作联动，推动项目进程。从中国国力来说，老百姓的一些保险、各级政府的一些财政，我个人认为这不是问题，只是什么时间段能够推进实施。

Q：HPV疫苗研发周期为什么特别长？国内临床终点会不会调整，加速国产疫苗上市？
A：据我所知，国外上市疫苗没有一家用持续保护感染作为临床终点。从感染到原癌需要10年时间。WHO推出替代指标，二期癌前病变作为指标。
人类感染hpv是一个很常态的。不同国家，女性感染hpv机会20-40%。人体自我保护机制，清除hpv病毒很高。癌前病变一级有56-57%恢复正常，到癌前病变三级还有机会恢复正常。人体自我保护功能有80%左右。如果一个健康人，从感染到病变至少三年，感染后反复清除，直到整合到DNA中。所以用CIN2+可以做替代。
由于人体自我保护机制，清除hpv病毒很高，选择持续感染作为临床终点，会存在误差。有可能感染3个月后恢复正常。所以从感染到病变观察三年比较合适的。
HPV疫苗临床研究需要很长时间，所以国产9价HPV疫苗2025-2026年上市是比较顺利的。不排除可能用其它临床终点指标，但我个人认为CIN2+是比较合理的。

随着老百姓对hpv认知加大，接种热情和接种基数逐年放大。2价hpv疫苗保护已经达到70-75%。9价hpv疫苗，国家批准16-26岁，这部分人群可能接种9价hpv比较多。其它年龄可能偏向2价和4价hpv疫苗。中国基数太大，目前供应量远远满足不了全方位接种。2价hpv疫苗也是不错的选择。每年1000多万人口出生，打完一茬又一茬，基数也是不小的。

Q：未来疫苗可能更低龄化吗？
A：现在群众已经认识到孩子越早打越好。未来可能在孩子里面打，会有一波接种率上去。可能这里面就突出了2价hpv疫苗的可及性。

Q：国外已经批准9-45岁全年龄全部人群接种，中国未来会普及到男性接种吗？
A：西方由于文化和风俗，性开始比较早，尖锐湿疣发病率比较高，所以年龄段批的比较小。中国发病率比较低。从经济性来说，男性花这么多钱接种，有一个考量。女性接种了4价和9价hpv疫苗以后，也间接保护了男性。

Q：未来2价、4价HPV国产疫苗加速上市后，会不会进行集采？
A：商业竞争本身就是长期存在的经济规律。国家如果要纳入免疫规划，降价采购肯定是存在的，相当于团购。国家需要考虑成本。如果是市场之间的竞争，降价可能还不会出现。
现在HPV疫苗是自费苗，一方面企业考虑成本，一方面国家发改委进行调控。我没有这方面的经验进行分享。

Q：河南在疫苗临床信息化做了很多工作，有利于疫苗临床研究、数据收集分析、加快疫苗上市。分享经验？
A：通过信息化手段，能更好的提高依从性，让志愿者和受试者、采血者都是同一个人。农村重名重新、重年龄的非常多，没有精准控制手段，很容易出错。随着国家电子数据管理系统建设，不断推出法律法规进行支持，我们把管理环节。采集更及时、降低差错率，实现了临床实验数据及时锁定，实时产生、实时锁定。
随着国家出台政策，专家检查我们的现场，提出质量规范性的一些细节东西，我们都会设计到临床实验质量管理中。
这次我们把这个系统拿到国外做大规模临床实验三期，突出了系统的高效性和安全性。所有数据库都在云端，服务器都在中国，数据安全性保护达到国内比较高的级别。相对有一些产品，服务器都在欧美，从这一块来说，中国在安全保护，我们申请到国家最高安保级别。国外医疗信息化程度非常高，也是我们需要学习借鉴。但是有些东西不够精细，国外医院PMS很多数据到我们这里，输错了没法纠正，我们的系统输错了，就没法进行到后续步骤，精确到每一步。从他们的数据导到我们系统，有很多错误，我们让他们改，至少需要1-2周我们两天时间把数据清理得很干净。

Q：不同厂家HPV疫苗临床实验入组速度是否有差别？
A：我们承担江苏安瑞科项目，入组速度比较快，7个现场，承担8000多个case。大部分现场4天之内完成样本量。部分地区由于洪水和疫情，我们封闭了现场。道路被切断，导致样本运送样本通道关闭，每天需要运送到北京，所以稍微拖后了一点。除了极个别现场，大部分现场都完成了。

这次HPV疫苗实验，选了河南、山西和云南。很多女性在网上查到我们项目和PI名字，我每天都接到很多电话，对方把自己情况说的很清楚，也了解需要10几次随访。让我感觉到国内年轻女性对自我健康保护非常重视。主要是国内现在9价hpv疫苗一苗难求，想提前惠及。我认为老百姓接受度会越来越高，这是毫无疑问的。

GSK佐剂是他们自己研发的，非常强大，可以达到无差别提高免疫力。虽然是2价HPV疫苗，但交叉保护明显好于默克4价，得益于佐剂系统。
瑞科能自主研发佐剂，未来可能在其它产品里应用。佐剂安全性和有效性得到验证后，有可能在疫苗安全性和有效性上得到事半功倍的效果。如果2针，能达到3针非劣效甚至优效，降低抗原用量，在安全性上也有保障。如果应用到更高价位的hpv疫苗上，加大交叉保护机会，可能保护效率不弱于15价。

Q：HPV疫苗序贯接种？
A：前期不可及的情况下，我们打了2价和4价hpv疫苗，未来9价出来后如何办。WHO指南中，如果前期接种了2价，未来有机会第二针第三针接种到9价是鼓励的。或者说前期接种了三针2价、4价HPV疫苗，后续接种一针9价hpv疫苗加强。这种序贯接种是

国内在重组蛋白疫苗上技术是非常成熟的。一个是毒株的选择，如果选择和国外是一致的，抗原来源没问题。剩下是生产工艺，保证HPV病毒颗粒完整性、敏感性和有效性，技术上再加上佐剂吸附。从前期临床研究看，从安全性和抗体滴度上看，差别不是很大。国产疫苗工艺和质量，和国外差距越来越小。甚至某些方面，由于有自己的专利技术和改进改良的工艺，有更好表现。

Q：现在国内三家都在进行HPV 9价疫苗临床。哪家的速度更快？
A：各家都是保密的，没有数据，不好分享。谁先发现够终点病例，谁先结束临床，谁先申报上市。速度并不一定就是一个好东西，从感染到发病三年，三年后最能代表品质，如果提前拿到case，未必是一件好事。临床实验考验临床团队，有

Q：万泰9价HPV疫苗预计2024年上市。会存在问题吗？
A：万泰9价hpv疫苗已经做过I期和II期，安全性不是很大问题，耐受性都是可以接受的。我认为HPV疫苗，相对于安全性，保护效率更重要。