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再谈阿昔洛韦——猴痘治疗药
无名小韭14430223
2022-05-23 13:16:00


前提:猴痘病情近日在多国发现,世界卫生组织以及美国拜登老头也多次发声,且有愈演愈烈之势,关键是目前猴痘病毒还没有特效药,而阿昔洛韦是目前已知的能比较有效医治猴痘病的处方药。

科普一下:阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染,可用于初发或复发性皮肤、粘膜,外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物,减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹,EB病毒,及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤,阿昔洛韦的皮肤吸收较少。

药理毒理

抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。该品进入疱疹病毒感染的细胞后,与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶,药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯,然后通过二种方式抑制病毒复制:

①干扰病毒DNA多聚酶,抑制病毒的复制;

②在DNA多聚酶作用下,与增长的DNA链结合,引起DNA链的延伸中断。 该品对病毒有特殊的亲和力,但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道,但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变,但无染色体改变的依据。

该品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少,药物能通过胎盘,动物实验证实对胚胎无影响。

药代动力学

口服吸收差,约15%30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中,包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高,脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg400mg5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L1.2mg/L。该品蛋白结合率低(9%33%)。在肝内代谢,主要代谢物占给药量的9%14%,经尿排泄。血消除半衰期(tl/2β)约为2.5小时。肌酐清除率50 80ml/分钟和1550ml/分钟时,血消除半衰期(tl/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期(tl/2β)长达19.5小时,血液透析时降为5.7小时。该品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约14%的药物以原形由尿排泄,经粪便排泄率低于 2%,呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。

适应症

1.单纯疱疹病毒感染:口服用于生殖疱疹病毒感染初发和复发病例;对反复发作病例口服该品用作预防。注射剂用于免疫缺陷者。初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防;也用于单纯疱疹性脑炎治疗。

2.带状疱疹:口服用于免疫功能正常者带疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。注射剂用于免疫缺陷者严重带疱疹病人的治疗。

3.免疫缺陷者水痘的治疗。

4.局部用于单纯疱疹病毒所致的早期生殖疱疹感染和免疫缺陷者自限性粘膜皮肤单纯疱疹的初治和复发病例。

5.用其钠盐治疗急性视网膜坏死。核苷酸类抗病毒药,用于治疗:

①单纯疱疹性角膜炎;

②单疱疹;

③带疱疹;

④用其钠盐治疗急性视网膜坏死。主要用于单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒引起的浅、深层角膜炎。

临床应用

1.单纯疱疹病毒感染:用于生殖器疱疹病毒感染初发和复发病例,对反复发作病例口服该品用作预防。

2.带状疱疹:服用于免疫功能正常者带状疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。

3.免疫缺陷者水痘的治疗。

阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸苷激酶(TK酶)及细胞中的激酶催化,生成三磷酸阿昔洛韦,抑制病毒DNA多聚酶。此外,一旦三磷酸阿昔洛韦掺入病毒正在延长的DNA,即导致DNA的合成中止。临床上和实验中都发现过耐药的病毒株,耐药性的形成与病毒胸苷激酶的基因突变有关。

用法用量

口服用量

①生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮肤粘膜,单纯疱疹口服200mg,一日5次,共10日;或口服400mg,一日3次,共5日;复发性感染和慢性抑制疗法,每8小时口服200mg,共6个月,必要时剂量可加至每日5次,每次200mg,共6个月。

②带状疱疹:成人常用量一次800mg,一日5次,共7-10日。

③肾功能不全者,肌酐清除率低于10mL/min,每24小时150mg;肌酐清除率10—15mL/min时,每12—24小时300mg;肌酐清除率>50mL/min者每8小时300mg。小儿剂量尚未确立。

静脉滴注用量

①重症生殖器疱疹初治,按体重每8小时5mg/kg,共5日。②免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹或严重带状疱疹,每8小时5mg/kg,静滴1小时以上,共7—10日。

③单纯疱疹性脑炎,每8小时10mg/kg,共10日。

④成人急性或慢性肾功能不全者不宜用该品静滴,因滴速过快时可引起肾功能衰竭。

⑤成人每日最高剂量按体重30mg/kg,或按体面积1.5g/平方米。

小儿:

①重症生殖器疱疹初治,婴儿与12岁以下小儿,每8小时按体表面积250mg/平方米,共5日。

②免疫缺陷者皮肤粘膜单纯疱疹,婴儿与12岁以下小儿,每8小时按体表面积250mg/平方米,共7日,12岁以上按成人量。

③单纯疱疹性脑炎,每8小时按体重10mg/kg,共10日。

④小儿最高剂量为每8小时按体表面积500mg/平方米。

局部外用

体表面积每25平方厘米用油膏长1.25cm。局部用药,成人与小儿均每3小时一次,一日6次,共7日。

(1)一旦疱疹症状与体征出现,应尽早给药。

(2)口服胶囊可同时进食,对吸收无明显影响。生殖器复发性疱疹感染以间歇短程疗法给药有效。由于动物实验曾发现该品对生育的影响及致突变,因此口服剂量与疗程不应超过推荐标准。生殖器复发性疱疹的长程疗法也不应超过6个月。

(3)静脉给药:

①阿昔洛韦钠供静脉滴注,药液至少在1小时内匀速滴入,避免快速滴入或静脉推注,因为这样给药发生肾小管内药物结晶沉积,引起肾功能损害的病例可达10%

②静滴后2小时,尿药浓度最高,此时应给病人充足的水,防止药物沉积于肾小管内;

③血透可使血药浓度降低60%,故每血透6小时应重复给药一次剂量;

④配液方法:先加入注射用水1ml使溶解后,再加入适量的溶液(如葡萄糖注射液),使浓度不高于7mg/ml,若浓度太高(10mg/ml)可引起静脉炎,外溢时注射部位出现炎症。新生儿不宜以含苯甲醇的稀释液配制静滴液,否则易引起致命性的综合征,包括酸中毒、中枢抑制、呼吸困难、肾功能衰竭、低血压、癫痫和颅内出血等。

(4)油膏仅用于皮肤,不能用于眼。涂药时需戴指套或手套。

(5)致癌和致突变:体外细胞转化测定有致肿瘤报道,但动物实验末见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变,但无染色体改变的依据。该品致癌与致突变尚不确切。

(6)生育与孕妇:大剂量口服可致动物精子数减少,然而人体每日口服400mg1000mg连续6个月未见类似情况。药物能通过胎盘,动物实验证实对胚胎无影响。

(7)乳母:药物在乳汁中的浓度为血药浓度的0.6—4.1倍,但未发现乳儿异常。

(8)随访检查:由于生殖器疱疹患者大多易引起子宫颈癌,因此患者至少一年应检查一次,以早期发现。静脉用药可能引起肾毒性,用药前或用药期间应检查肾功能。滴眼后偶见轻微刺激,但能很快适应。该品水溶性差,在寒冷气候下易析出结晶,用时需使溶解。静脉注射需用大量葡萄糖氯化钠注射液稀释,pH偏碱,静脉点滴时宜缓慢,勿使之漏至血管外,以免引起疼痛及静脉炎。因该品钠盐偏碱性,故不宜和其他药物配伍使用。该品易引起疱疹病毒耐药性,严重病例发现耐药性时需更换其他药物。服药期间宜多饮水;肾功能不全者肌酐清除率>0.835mL/1.73平方米·秒者,5mg/kg,每8h一次;肌酐清除率0.1670835mL/1.73平方米·秒者,5mg/kg,每1224h一次;肌酐清除率<0.167mL/1.73平方米·秒者,剂量减为2.5mg/kg,每24h给药一次;血透后应补充一次剂量。涂眼,适量,每日5次,同时应用抗菌药物。

滴眼:每次12滴,每日35次,愈后再用3日。共5日。

目前国内没有病例,已发现的病例均出现在国外,经查,目前国内上市公司中,具备生产阿昔洛韦生产能力,且已经美国FDA批准在欧美地区上市销售的有且仅有两家,分别是以岭药业002603以及华海药业600521

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