2023年，国内创新药分子“出海”喜讯连连，我们从最近的几笔交易中，发现了一些线索。

5月9日，罗氏引进赞荣医药口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041全球权益，支付预付款7000万美元+6.1亿美元里程碑金额及一定比例销售分成。

5月8日，百力司康与卫材达成合作，共同开发HER2 ADC新药BB-1701，该合作包裹价值20亿美元。

4月3日，映恩生物将2款ADC（其中一款为HER2 ADC管线DB-1303）授予BioNTech公司，获得1.7亿美元首付款+超15亿美元里程碑及一定比例的销售分成,

线索的答案已然明确，市场一时所有的关注，都投射至HER2这一靶点。

01 HER2靶点虽内卷，但市场已被验证

HER2，中文名又叫人表皮生长因子受体2，是一种由ErbB基因编码的酪氨酸激酶受体膜糖蛋白，属于人表皮生长因子受体（HER）家族，该家族主要有四个受体分子：EGFR、HER2、HER3和HER4。

HER家族与多种肿瘤的发生发展密切相关，其中HER2异常表达是多种癌症发生发展的主要原因。HER2在各种正常组织中的表达低，但可透过肿瘤细胞的过度表达得到异常激活，促进异常生长和存活，引起乳腺癌（BC）、胃癌（GC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等癌症的发展。

（图源：申万宏源）

据IARC统计的2020年全球肿瘤发病人数数据显示，乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌分列前五名，这其中有四个都是HER2过表达的癌种。

由于针对HER2靶点开发的抗癌路径较多，包括小分子、单抗、ADC、双抗等药物，相当一部分药物均展现不错的疗效，HER2靶向治疗市场总规模并不能很好被统计，但这不能掩盖这个市场所蕴含的市场潜力。

据不完全统计，2021年已上市的靶向HER2药物全球销售规模超过126亿美元。而据弗若沙利文预测，2023年中国抗HER2单抗药物市场规模将超过94亿元。

在过去20年中，HER2靶向药物爆品频出。

以HER2单克隆抗体为例，罗氏制药是该赛道的全球最大赢家，旗下拥有曲妥珠单抗与帕妥珠单抗，尤其是曲妥珠单抗1998年上市以来，在2012年时全球销量额突破60亿美元，此后数年一直维持在60亿美元以上。至2019年为止，曲妥珠单抗全球累计销售额接近940亿美元。

另外，新一代治疗药物ADC也展现了十足的潜力。2013年上市的罗氏恩美曲妥珠单抗（T-DM1），上市10年销售峰值达到21.8亿美元（2022年销售额）；阿斯利康/第一三共的DS-8201则是在短短上市后4年内达到了12.38亿美元销售峰值（2022年销售额）。

HER2靶点所蕴含庞大市场潜力，也吸引了大量的市场资金投入和药企集中研发。据中康产业研究院数据，国内在研的HER2靶向药物管线多达60多个，在约26个临床研究阶段管线中，近46％为HER2。

（图源：药渡咨询）

02 围绕大厂的需求，部分已授权分子的特点

虽然HER2在很多市场投资者眼中是“过分内卷”的靶点，但并不妨碍国内创新药厂商将其做出差异化。

罗氏HER2治疗药物霸主地位遭遇危机，曲妥珠单抗欧洲和美国专利分别在204年和2019年到期，遭遇大量类似药抢占市场份额；另一边，T-DM1遭遇阿斯利康DS-8201的狙击，2022年销售增长速度再度变缓，2021年销售额同比增长0.09%。

乳腺癌是HER2治疗药物传统优势适应症，罗氏一直在深化该领域的探索，比如围绕T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行联用，再和内部的PD-1进行联用探索三阴乳腺癌，还有在研的HER2/CD3双抗、数个小分子进行“接力”。

这或许就不难理解，为何罗氏要以7000万美元首付款+里程碑这样的代价拿下赞荣医药的HER2透脑药物ZN-A-1041。

该笔交易重点在于透脑，人体血脑屏障虽然保护了大脑，但阻碍了传统大分子单抗类药物渗透入中枢神经系统，所以小分子HER2抑制剂由于质量小，能有效穿透血脑屏障，被市场认为是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移瘤最有效的药物。

在乳腺癌分型中，HER2阳性、三阴性乳腺癌发生脑转移的概率较大，占乳腺癌患者超过25%。数据显示，50%的HER2阳性乳腺癌患者死于脑转移，治疗市场并不小。

在更早期的临床招募中，我们也能发现ZN-A-1041的突出特点：1）与现有的TKI抑制剂相比，不良反应减少；2）在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性；3）良好的安全性，适用于联合疗法；

在另一笔BioNTech与映恩生物的交易中，其蕴含的逻辑似乎更为直接。

BioNTech在mRNA新冠疫苗领域获得成功后，将重心放在肿瘤领域，除了致力于研发mRNA的个体化癌症疫苗外，还致力推动“不区分技术”的多平台创新策略，目前已经进入细胞疗法、抗体疗法及小分子免疫调节剂等领域。

从技术平台层面分析，映恩生物的第三代ADC平台DITAC拥有鲜明的特点，包括提高了对抗原低表达肿瘤的选择性、降低游离毒素的脱落且脱落后能够实现快速全身清除、高效的旁杀效应等。

从产品层面观察，映恩生物的DB-1303由曲妥珠单抗生物类似药、稳定的可酶切肽接头和专有的拓扑异构酶I抑制剂P1003组成。临床前数据显示：DB-1303在HER2阳性和HER2低表达的细胞和肿瘤模型中均表现出强大的抑制作用和抗肿瘤活性。并且，毒素P1003展现出较强旁观者效应和快速清除的潜力，最高非毒性剂量为80mg/kg。

“大哥”辉瑞选择了Seagen是基于追求商业化品种接力的需求，而BioNTech选择映恩生物，则是在进行一种更前沿的探索和对未来的“下注”。

（映恩生物的三梯队计划）

03 还有哪些潜力分子“待嫁闺中”？

从前文三笔交易的价值，不难看出跨国巨头药企开启了国产创新药分子的扫货模式，特点是“新型药物分子”、大适应症靶点，HER2靶点和ADC的交集只是刚好击中了大佬们的核心需求。

那么，目前还有那些有特色的HER2靶向药物“待嫁闺中”，等待大的BD呢？

康宁杰瑞HER2双抗ADC管线JSKN003和双抗KN026无疑是市场最关注的两个项目，其中JSKN003处于中澳临床一期（尚未公布数据），而KN026联合化疗一线治疗乳腺癌三期在5月9日刚获得CDE批准。

据康宁杰瑞在2022年SABCS展示的二期数据，在55例可进行评估HER2阳性晚期乳腺癌患者中，KN026组的ORR为76.4%，DoR为24.0个月，DCR为100%。中位无进展生存期的随访时间为16.6个月，mPFS为25.4个月；安全性方面，与KN026相关的SAE发生率为8.8%，展现出极具潜力的有效性和安全性。

在HER2 ADC领域，恒瑞医药SHR-A1811近来出尽了风头，其本质是基于DS-8201改良的me-too/me-btter，公司在AACR发布的数据显示：SHR-A1811整体较DS-8201有更低的间质性肺炎发生率，且在HER2低表达人群中拥有更高的客观缓释率（ORR），这也为市场期待SHR-A1811未来在各癌种的提线研究注入了强心剂。除了恒瑞医药的SHR-A1811外，国内较后期的HER2 ADC还有乐普生物的MRG002、科伦药业的A166等。

小分子方面，继赞荣医药的ZN-A-1041之后，另一个市场焦点是迪哲医药DZD1516，也是一款可透血脑屏障的HER2 TKI。最新DZD1516一期研究结果显示，证实了其能够完全穿透血脑屏障，且对野生型EGFR有高于300倍以上的选择性。

结语：2023年，注定是大药厂疯狂扫货国内创新药分子的一年，下半年将迎来更多的数据催化剂，或许我们能从过往的License out中找到跨国巨头偏好的一些“蛛丝马迹”。