亚盛医药ASCO核心品种数据解读会议纪要
修仙小锦鲤
航行五百年的公社达人
2021-06-09 21:23:46
数据简介：
IO很热门应用场合很多，Bcl-2抑制剂也是如此，尤其是在血液瘤领域。亚盛APG-2575是全球第二个进入临床的Bcl-2抑制剂，I期数据已经证明安全有效，对于复发难治的CLL ORR和达到缓解的时间（TTR），与维奈托克相当。亚盛APG-2575的优势是用药的安全性（血液毒性更低）和给药方式更好（日递增5日完成剂量爬坡，更方便、更快达到有效剂量）。
临床I期，看到80%的ORR，针对的患者是美罗华、BTK耐药的患者中看到这样的有效性是非常难得的，之前也就是Bcr-ABL或者是PD-1在一些敏感的肿瘤才能在I期临床看到这样的有效性。
APG-115是第一个MDM2抑制剂与K药联合，其Ⅱ期临床数据被选中进行ASCO口头报告，现有数据证明已经耐药的黑色素瘤患者增加疗效，ORR达到24%，粘膜性黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤原发灶在眼睛，K药对于这两类黑色素瘤的初治有效性基本也是这个有效性，更有意义的是葡萄膜黑色素瘤是IO治疗无效的（有效性不到5%），因此很多专家和医生对115与K药联合很感兴趣。还有IO对于肝转移的肿瘤患者疗效不好，因此计算疗效是把肝转移患者去掉了，而且115对于黑色素瘤产生肝转移的患者也是有效的。另外，怎么把冷肿瘤转变成热肿瘤，如外周神经鞘膜瘤没有标准治疗药物的，可以对这个瘤种也产生有效性。
互动交流环节：
APG-2575是公司最核心产品，陈博士3年前离开医院加入亚盛，20多年前陈博士研究生期间就关注过Bcl-2，bcl-2抑制剂长期以来设计、合成的技术门槛门槛非常高。APG-2575贵在其创新性和独特性，ASCO报道同一个section，另外两个是AZ和艾伯维都是大几百例的III期RCT临床试验，因此亚盛用三十多个患者的I期就获得了口头报告的机会，也充分体现出了国际学术界对2575的重视和认可。2018年ASH会议上，1351也是通过I期数据获得了口头报告的机会，确实公司的药品有值得重视的优势。
很多投资人关心，有没有CR出现，慢淋以外其他瘤种的效果如何，对于维奈托克失败/不耐受的患者效果如何等等。这次只报告了美国I期数据，实际上公司已经有十多个临床试验在进行当中，受试者总数超过200人，因为有些有效性数据希望更扎实的确认以后才会披露,同时研究进展较快我们会分阶段披露数据。其他现在已经成熟的临床数据完全足够在ASCO这个级别的学术会议上披露，因此在未来一定会在合适的场合、以合适的方式进行披露，比如一些高级别的学术会议。APG2575的临床数据是非常出色的，业内的临床大咖看到亚盛的有效性数据也是非常惊喜，因此到时候数据放出来一定会让市场眼前一亮。包括有没有CR，哪些瘤种，维奈托克失败/不耐受的患者是否有效等等这些问题会在这些数据里面获得解答。
另外Bcl-2不仅是单药有效，可以和很多药物联用，不仅仅是单药的临床试验推进很快，公司在不止一个临床试验中，启动了联合药物研究，而且也不止一个适应症，也看到了很好的安全性和疗效数据。而且都会加快推进，并及时公布临床进展。还有针对2575的注册临床试验，一直在按计划推进，计划今年底是可以进入注册性临床试验。
有关APG-2575：
Q：2575的II期剂量为什么选择600mg，即使1200mg安全性很好，没有TLS，红细胞和血小板减少远远优于维奈托克。
A：这个产品最大的优势之一是安全，即使在800、1000、1200mg也有几个月甚至是1年也没有受试者因为安全性要减量或退出治疗的。充分表明2575的安全性非常好，即使是较高剂量较长期使用，安全性也很好。公司和PI讨论RP2D的时候，PI也讲，2575非常安全完全可以用800、1000mg这样的高剂量。最后选择600mg是因为分析了所有数据得到的。其实最低起效剂量是100或200mg，400mg疗效已经相当不错，600mg公司评估下来疗效会优于至少不亚于维奈托克400mg。另外，2575还是要走向各种联合，没有采用最高的剂量会提高安全性，联合后疗效已经很强。最后是未来也可能会出现Bcl-2的me-too药物，根据中国国情，需要选择性价比最高，最有效且有可及性的药物，这种蛋白-蛋白相互作用相对分子量较大的小分子药物，相对传统小分子药物剂量选择如果太大了以后成本也是一个考量。需要补充的是，当然在不同的瘤种会选择不同的剂量，只是在CLL/SLL单药治疗目前选择600mg。
Q：CR平均随访了6个周期，维奈托克在8个多月出现CR，这是时间的问题吗？
A：维奈托克单药的CR率也不高，对于复发难治的患者也不一定要追求CR。因为维奈托克的上市时间还不是足够的长，参照BTK抑制剂，比如伊布替尼长期随访数据，其CR率很低很低，但是即使得到了PR，但是PFS可以达到5~8年的中位PFS，高质量的PR已经足够用了。另外，CR是与时间相关的、大部分的CR特别是高质量的CR，如骨髓MRD阴性的CR，单药用药时长至少在6~9个月，才能真正看到高质量的CR。
Q：2572对于WM等初期数据有反应的患者并不是特别多，而维奈托克当年发在JCO对于DLBCL、MCL等都是有初步疗效的，原因是什么？
A：关于这几个瘤种，在美国是前期研究，每个瘤种入组的患者不多，几个患者的样本量会出现偏倚。我们没有在公开场合公布过这些数据暂时还没办法和大家公开分享数据的细节。只能笼统的讲，维奈托克看到明确疗效的适应症，其实亚盛的2575也看到了，在某些适应症其实会有很漂亮的数据，耐心等待一段时间，最快2~3个月我们会采用公开的方式在一些学术会议上公布这次ASCO没有展示的非常漂亮的数据。比如中国I期也入组了约30例患者，ASCO只报道了美国I期的数据，其实中国I期数据也非常漂亮。
Q：2575在海外进入注册临床，考虑单药还是以Combo的策略进行？血液瘤追求带癌生存功能治愈，MRD转阴随着时间推移缓解加深，才去做一些更难的适应症，如何权衡这两方面的价值和难度的平衡？
A：两条腿走路，最快上市还是靠单药，其二长远来讲给病人提供最佳治疗手段，联合是最好的。另外一个策略是不断拓展新的适应症及新适应症中的联合治疗。对于2575可联合的其它药物如BTK、CD20都是已在CLL的一线二线适应症是批准的，还有联合APG-115、PI3K、CD47、CDK4/6联合，这6个都是有很好临床数据支持的。从整体开发策略，中国美国还是单药注册临床快速上市，今年会和中美监管当局申报以现有数据进入1~2个注册性临床，这个是很有希望达成。另外，在美国CLL等其他血液肿瘤批准的药比较多，竞争激烈，但是作为全球第二家Bcl-2，有全球200多例受试者的数据，以及安全性和给药数据，2575会有很多机会。特别是，CLL等血液瘤安全性数据是非常关键的，因为血液瘤患者存活期很长，不同于存活期短的实体瘤患者，所以药物需要长期使用，安全性非常的关键，2575安全性好的优势会是一个亮点。
中美市场的PD-1单抗批了那么多个，都没有进行头对头试验，完全是不同适应症、不同联合、不同瘤种人数获得批准上市，因此对于2575公司还是很有信心获得快速上市的。
Q：高难度的治愈终点如何考虑和衡量？
A：首先还是考虑批准上市，血液肿瘤不断推陈出新如MRD、停药、治愈等等，这些目前还不是批准上市的终点，从长期来讲，快速上市和保持竞争力，这两方面都会推进。
有关APG-115：
这次APG-115，即MDM2-p53抑制剂，背景情况是，MDM2-p53联合K药是全球第一个进入临床试验的药物，也是第一个进入II期临床试验，特别是在2020年计划入组100多例，入组了80%，这次正式披露II期结果就获得了口头报告机会。II期的数据显示，在IO治疗的黑色素瘤ORR达到24%，尤其葡萄膜黑色素瘤IO初治也都没有效果，如果进一步治疗能够持续，在IO治疗里面，对于复发难治最后一线的患者有效性超过20%多的ORR是可以获批上市的。之前，PD-1抗体单药在小细胞肺癌、胃癌、肝癌，单药的ORR也就是百分之十多，后来一些适应症有了更好的联合效果，单药试验也就停止了。
整体来说，IO耐药是临床很大的问题。IO是一个非常重要的治疗手段，但是面临部分患者不敏感，或敏感患者会耐药。冷肿瘤对于IO治疗不敏感，需要变成热肿瘤，IO在这两方面是继续解决的问题。MDM2-p53抑制剂恰恰提供了解决方案，减少耐药率，同时使得冷肿瘤变热肿瘤。
之前临床Ib的患者看到CR的一例患者，获得了欧洲肿瘤年会的报告。这个患者是卵巢癌患者，至少经治6线治疗，卵巢癌是冷肿瘤，IO都没有在此获批。这个患者在APG-115联合K药治疗的Ib试验中获得了CR，目前也持续是CR已经快3年了。
还有2个多月前，王少萌教授联合密歇根大学的著名肿瘤免疫学专家邹伟平（担任过AACR肿瘤免疫学委员会主席）联合在nature Immunology发表了有关MDM2-P53抑制剂作用的机理（“The ubiquitin ligase MDM2
sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity”），特别是针对T细胞靶点稳定STAT5（STAT5对T细胞功能和存活非常重要），也发现联合K药可以看到很好的协同作用，因此增强了开发的信心和指导意义。该文章简介：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=ca1f2090962d
APG-115是全球唯一同时具备可以联合APG-2575的企业，有临床前很好的数据来支持，实现“合成致死”，在美国和中国都同时批准了APG-115+APG-2575联合治疗TPL这个非常罕见的血液病。CDE还是非常支持创新药的，两个全新的创新药联合治疗获得了临床批准。实现Chemo Free完全无化疗，口服有效，两药联合，是未来MDM2-P53的一个重要的开发方向。
Q：单纯从葡萄膜黑色素瘤所有PD-1无效，是否可能通过115的Combo用药单臂临床获批上市？
A：葡萄膜黑色素瘤和粘膜黑色素瘤都是冷肿瘤，现在在增加这些患者数量，如果持续达到现在的有效性，会适当时机与FDA讨论以单臂注册临床获批上市。现在病人患者有限，刚刚增加患者数量修改临床方案也已经获得了FDA的批准，直接以“适应性临床试验设计”方式推进并获批上市。如果再观察10~20例，还能重复这个结果，可能以单臂或修改方案的方式获批。中国115联合IO的方案也批准了，具体联合了君实的特瑞普利单抗。但是会针对不同的肿瘤，针对中国特色瘤种，不限于黑色素瘤。
Q：Biomarker是否有助于提升APG-115的有效性？
A：现在也在寻找，在外周不太容易看到有效性，在肿瘤微环境下，获取病人治疗前后的标本具有挑战性，后续试验方案修改取标本变成必须的，可能会有更多肿瘤样本用于研究，另外也在研究STAT5等，探讨如何克服耐药，微环境中机理是什么，这种新的机理需要很多数据支持的。有的患者肿瘤控制很好，皮肤癌黑色素瘤患者治疗450天后达到PR，这个药物与TKI非常不一样，这个药物是连续起作用，起效较慢作用时间较长，治疗至少9个cycle之后才达到CR或PR。115除了合成致死，还有很多不同的功能，探索新药的方向、机理和开发策略都需要数据支持，所以需要耐心一些，毕竟不是PD-1已经找到了适应症，115需要的时间比一般的新药也会更长一些。
Q：有些患者或适应症如NSCLC或UC是不是可以理解为需要更久的治疗cycle才会起效见到CR、PR，以及唾液腺癌的数据分享？
A：唾液腺癌接受115单药治疗，9个患者中2个获得PR也很好，只是没有宣传，在所有癌种中p53的野生型和MDM2过表达是最高的，所以作为很小的瘤种单药效果也很好。
关于NSCLC也是个热肿瘤，Ib/II期中，确实看到了部分患者有PR或很长时间的存活，但是ORR的反应率不如黑色素瘤，所以会进一步分析，是不是有反应的NSCLC患者有特殊的基因序列，与时间也有关系，都在做进一步的分析。
Q：公司的临床开发的效率如何看待？
A：这次ASCO只报道了I期数据，实际全球十多个临床试验在同时推进，2575已经入组200多例患者，同时在多个适应症中推进，而且不光是单药，还有联合，还有初治患者的一线治疗，所以这样的开发进度是不慢的。2575希望尽快进入注册临床，慢淋可能是第一个申请上市的第一个适应症，后面AML、WM等都会同时推进。
其实临床团队人数已经超过全公司所有人数的一半，临床团队起的作用，在中美澳都有临床团队，在团队内部与大公司没什么区别。血液瘤领域可以很自豪的说，陈字博士领导的临床团队是国内最好的血液瘤临床团队。
创新也是个双刃剑，反面确实会有不少的弯路，PD-1一个患者没做，就知道需要多少剂量，已经信息很充分了。但是原创新药难度很大，2575前面也走了弯路，临床研发突然提速也就是近一年多时间。所以原创新药与me-too的药物开发周期完全不同，但是价值也不一样，要是做到注册性临床阶段的新靶点、新分子的价值也不同。
Q：药物的专利情况？
A：在美国、日本、欧洲中国都已经授权了，不只是结构专利，是多层次的，包括用药给药方案专利生命周期的专利都有做申请保护。
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亚盛医药-B
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