7月4日晚，小分子创新药Biotech加科思发布公告：艾伯维基于自身资产组合和战略就SHP2抑制剂全球合作和许可对公司发出终止通知，加科思将重新获得SHP2抑制剂的全球权益，双方将有180天交接期，该期限内艾伯维将继续报销预先开发计划内的所有费用。

加科思这一次重获SHP2全球权益，实际上并不算意料之外，艾伯维早就萌生退意。

对于双方来说，联姻的结束，并非意味着双输，很可能是和平分手后的双赢。

7月6日晚，亦庄国投与加科思达成了增资协议，将向加科思增资1.5亿人民币。据亦庄国投增资后的持股比例测算，本次增资约按每股6.5港元认购，较当日收盘价溢价67.6%，老股东亦庄国投在关键时刻溢价增资，表明其价值判断未受到加科思艾伯维终止合作事件的影响，展示出对加科思未来发展的强烈信心。

01 并非SHP2的成药性问题，艾伯维的困境取舍

如今距离加科思与艾伯维2020年6月签订SHP2合作已经过去了三年，此时的艾伯维，早已不是当初的艾伯维，从其2022年初以来股价震荡下行的表现，区别于其他MNC的股价的节节攀升就可见一斑。

一直以来，修美乐是艾伯维最核心的创新药单品，2017-2018年修美乐在全球多个地区的专利到期曾放缓了其放量的脚步。随着修美乐美国专利2023年到期、仿制药对手2022年陆续上市，修美乐的下滑拐点终于到来。

以艾伯维2022年的收入结构为例，自免和血液肿瘤是公司前两大收入来源，这两大板块的代表性产品分别是修美乐和伊布替尼，两者在2022年贡献了艾伯维50.97%的营收。2023Q1，由于均面临对手的竞争，修美乐和伊布替尼实现收入35.41亿美元、8.78亿美元收入，双双均下滑25.2%。

近几年，艾伯维一直在为修美乐的专利悬崖未雨绸缪，包括630亿美元巨资收购医美巨头艾尔建，寻找新领域的增长点。而渐渐的，艾伯维发现做自己擅长的领域似乎比四处出击更快，自免两大新品种IL-23单抗Skyrizi、JAK抑制剂Rinvoq在2022年的销售额分别为51.65亿美元、25.22亿美元，分别同比增长75.7%、52.8%，有望补位业绩空缺。

从艾伯维临床后期在研管线分析，三期临床公司以血液肿瘤为主（BTK的适应症拓展、BTK与Bcl-2的两用拓展、CD3*CD20双抗探索），而二期临床则是以自免和神经科学板块为主。

其实有几个迹象可以看出，艾伯维在近年就与加科思的SHP2分子有“分道扬镳”的可能性。

全球研发SHP2的大药厂并不在少数，无论是退出的赛诺菲还是信心满满的诺华，均为自家的分子开了大量的适应症探索，而艾伯维开的临床探索数量，显得有些“踌躇”。

再从SHP2联用的方向看，联用KRAS、ALK、PD-1等均为非常价值的组合，艾伯维作为在实体瘤的“新兵”，并无可拿的上手的对应靶点联用药物（艾伯维停止了自家的PD-1，也没有ALK），这大 大削弱了SHP2管线在公司体系中的价值。

创新药交易的变换更迭在欧美成熟市场以习以为常，如国内国际化能力较强的百济、信达、诺诚健华都曾遭遇退货。据cotellis数据库统计，FDA批准的新药中，80%的新药经过一次或一次以上的交易，新药从研发到商业化的过程中，经过一次以上的交易是常见现象。而在“美国集采”IRA法案推出后，MNC加速收缩管线的背景下，则更为明显。据不完全统计，2022年至今，全球生物医药行业终止合作的医药BD交易共有72笔，其中超过85%为创新药项目。

有投资者或许会发问：“艾伯维退货，会不会是看到了数据不好而退出？”

值得一提的是，SHP2这个靶点并非存在成药性挑战，已经有MNC充分验证。

作为一种“万能增敏剂”的存在，SHP2可调控RAS相关通路和PD1/PDL1信号通路，刺激细胞增殖并抑制免疫功能。尽管在过往单药临床探索中，部分临床获益并不显著，但其大量联用组合展现了极大的成药性潜力。

2023ASCO大会上，辉瑞公布的一组数据显示：5例带有ALK/ROS1融合突变的耐药患者中，在接受SHP2抑制剂与ALK抑制剂劳拉替尼联合用药后，其中2例出现部分缓解（PR），ORR为40%。

能够在耐药后的患者中，仍然获得部分患者PR的数据，这一定程度验证了SHP2可以通过RAS-ERK信号通路调控细胞的生长与增殖，再激活下游通路来高效的逆转ALK抑制剂耐药。

另外，一项早期临床数据显示：11例肺癌接受KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂治疗后（其中7名经KRAS抑制剂单药治疗失败），3人肿瘤明显缩小，7人肿瘤保持稳定，保持了极高疾病控制率。

对此，中国医学科学院肿瘤医院仲佳教授也曾提到：现有数据显示，KRAS+SHP2抑制剂，能够提高未经KRAS抑制剂治疗的患者的客观缓解率，未来可用于未经KRAS抑制剂单药治疗患者使用方案。

无论是辉瑞等MNC的试验数据，还是国内医生的临床经验，均说明SHP2靶点本身依然极具治疗潜力，SHP2至少可以通过与已无成药性难题的KRAS G12C联用，走向商业化。

加科思对未来SHP2的继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时亦会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。

在全球临床试验层面，过去艾伯维选用较贵的CRO合作，及需要购买安进的KRAS进行联用（单患者购药1.7万美金/月），成本花费较大；接下来加科思美国的临床团队可主导早期临床，节省更多的临床成本，另外与KRAS联用的全球开发也会用自家KRAS的格来雷塞。

加科思管理层在近期电话会提到：SHP2进入临床已近5年，已经积累了近500例试验数据，业界对靶点的临床应用越来越清晰。而中金同样指出，“JAB-3312是全球领先的二代SHP2抑制剂，我们对JAB-3312与格来雷塞连用的临床数据和进度保持信心。”

值得一提的是，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2与KRAS联用数据，届时将是对SHP2联用研究方向的验证时刻。

无论如何，加科思在与艾伯维的交易当中，获得了实实在在的1.1亿美金现金流，并且未来如果临床数据优异，将有重新授出海外权益的可能。以另一个角度思考，SHP2作为联用潜力巨大的“增敏剂”，褪去了艾伯维合作的枷锁，无疑给公司未来的联用探索提供了更大的自由度。

02 加科思的“后手牌”：KRAS将很快成为商业化大单品

SHP2分子一度被市场投资者认为是加科思进入商业化最快的分子，但实际上公司在KRAS领域的研发进度超出市场预期。

2022年9月，加科思的KRAS G12C抑制剂格来雷塞（JAB-21822）进入注册性临床（国内第二家），预计今年底将提交2-3线肺癌适应症的NDA。

不少投资者对KRAS抑制剂的市场空间和竞争格局有所疑惑。

数据显示，中国每年有近7万新增的KRAS G12C肿瘤患者，包括4万非小细胞肺癌、1.4万结直肠癌，胰腺癌和其他消化道肿瘤约1.5万为KRAS G12C突变，而国内临床阶段分子超过了10家。

格来雷塞不仅进度居前，并有望成为Kras抑制剂中的同类最佳“Best in class”。

在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌领域，益方生物D-1553一期临床（52例可评估患者）客观缓解率（ORR）达到40.4%，疾病控制率（DCR）高达90.4%；Mirati的Adagrasib在二期临床的ORR为 44%，DCR为 81%。而加科思的格来雷塞在2022 ASCO大会的一期临床（32例可评估患者）数据显示：ORR为56.3%，DCR为90.6%，展现出了优于同类的潜力。

安全性方面，KRAS G12C抑制剂的安全性亦备受关注。Mirati的Adagrasib在两项注册性临床中有13%患者因不良反应出现永久性停药。从下图各家KRAS G12C分子的数据，不难看出JAB-21822相关不良事件均为1-2级，展现出在安全性上同类最优的潜力。

近日，加科思的KRAS G12C抑制剂格来雷塞公布的临床数据，展示出了其在多个适应症上的治疗潜力，有望成为广谱性的大品种。

加科思在6月底JCA-AACR大会上公布了格来雷塞单药及与西妥昔单抗联合用药治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的临床数据：单药ORR为33.3%，DCR为90.9%，mPFS为6.9个月；联用西妥昔单抗的临床中，ORR为62.8%，DCR为93%。

从临床数据横向对比，加科思格来雷塞单药治疗的mPFS等同于Mirati的联合用药，意味着其联用方案的生存期将有“翻倍”效应，同时联用方向上有效性和安全性明显优于安进和Mirati。

结直肠癌是中国第二的常见肿瘤，每年新发病例数约为55万，其中约3%的结直肠癌患者存在KRAS G12C突变。携带KRAS G12C突变患者对现有标准化疗及靶向疗法均不敏感，疾病进展快、生存期短，存在大量未满足临床需求。

（图源：同写意）

7月4日，加科思宣布格来雷塞获得CDE批准开展胰腺癌的注册性临床，成为全球首个同靶点开展胰腺癌关键性临床的KRAS G12C抑制剂。

胰腺癌是全球恶性程度最高的癌症类型之一，大约90%的胰腺癌患者带有不同类型的KRAS突变，患者5年总生存率不足5%，被誉为“癌中之王”。目前，全球缺乏有效的治疗手段，现有药物对患者生存率改善较小、预后较差，存在大量未满足需求。

正因有效治疗方案的缺位和格来雷塞展现出的优异治疗潜力，这也使得加科思的临床进度远快于一般药物，加速了其未来进入商业化的进程。

加科思对于格来雷塞的临床和商业化开发有非常清醒的全盘计划。

在晚期非小细胞肺癌，加科思正在推进SHP2与KRAS G12C二线治疗进一线治疗（未来亦有计划推辅助和新辅助），将在下半年披露数据，而竞对安进三期选择“KRAS G12C加化疗”对比PD-1加化疗（安进KRAS G12C联用PD-1过往有安全性问题），加科思在未来上市后有很强的依从性优势（2个口服药）。

市场关注的胰腺癌领域，加科思计划同样是将从二线治疗推到一线治疗，及辅助、新辅助。另外，KRAS G12C在胰腺癌进度领先，结直肠癌领域数据优异，这两个适应症依然有全球机遇。

从国内市场空间测算，当前国内约7万KRAS G12C突变患者的基数与ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者数相当，而ALK抑制剂国内市场约50亿元，虽然KRAS G12C用药时间较ALK短，但KRAS G12C的定价更高，推导市场规模与ALK抑制剂相当。

对于未来国内的商业化安排，加科思也交给了市场一个合理又高效的“答案”，公司不会将整体国内商业化权益授出，将搭建一个负责市场、生产、质控的小规模“精英”团队，而市场准入、销售端则会选择对外合作。这种模式的好处在于：公司既能掌控商业化进程，又不会在转向biopharma的过程中丧失biotech的敏捷。

03 强大前端研发和科研转化能力，保证了源源不断的License out

加科思并不是那种单吊押注某个靶点、没有雄心的Biotech，相反公司研发“First in class”的分子能力和前端药物发现能力远远甩开一般的国内同行Biotech。

仅仅在2023年上半年，加科思就迎来了GUE抑制剂JAB-24114、LIF单抗JAB-BX300、PARP7抑制剂JAB-26766三款管线的IND批准，均为全球进度前三的产品。另外，下半年加科思还有望迎来同样是全球进度前三管线：KRAS multi抑制剂JAB-23400、P53激动剂JAB-30300的IND批文。

如果说NDA的数量代表一家Biotech未来商业化的想象力，那么IND的数量和质量则代表了一家Biotech未来管线体系的承接力度和License out的潜在空间。如果将KRAS multi抑制剂、P53激动剂计算入内，到年底加科思将拥有10款进入临床阶段的创新分子，其中超过半数均具备全球前三或国内“First in class”潜质。

而在众多的早期创新分子之中，有数个管线具备强烈的License out预期，以下以Kras multi和p53为例：

KRAS突变是实体瘤中最常见的癌基因之一，30%的肿瘤携带RAS变异，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，其治疗靶点长期以来一直是精准肿瘤学的关键目标，KRAS突变又包含多种类型如野生型KRAS、G12C/D/V和G13D等多种突变。

Kras multi作为多种KRAS突变体的小分子泛KRAS抑制剂，能有效针对各种KRAS突变（占到各类癌症中全部KRAS突变超过90%），所覆盖患者不仅是KRAS G12C的8-10倍，同时可通过“篮式研究”同时纳入多种癌症类型，快速推进临床；另外，KRAS multi对野生型细胞增殖能力的影响也很小，有助于减少潜在的治疗副作用。Kras multi所表现出的巨大潜在价值，有望成为未来各大MNC争抢纳入手中的目标。

P53是一个抑癌基因，需要其恢复功能才能杀伤肿瘤，约50%的癌症患者都存在p53基因突变；由于大部分抗癌药机制均为破坏靶点功能发挥作用，而恢复靶点功能产生治疗作用少之又少，这极大提升了研发难度。

p53靶点探索先锋是美国PMV公司，期2022年6月ASCO公布的数据显示：在29例既往接受过3线以上治疗的肿瘤患者中，可评估效果的21例患者中有5例，也就是23%的患者达到了PR（部分缓解），而这5例患者中包括小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺患者。这意味着，未来p53激动剂有望成为一个广谱抗癌药。

在7月4日晚的电话会议上，管理层表明未来公司将会有较大的BD签约，并且强调不止一个。这不仅意味着公司在短时间内还有未兑现的强价值提升预期，同时也充分展现加科思研发平台和所研制的创新分子被MNC所青睐和认可。

中金在7月5日发布的研报中给出8.3港元的目标价，较7月6日收盘价有翻倍空间。

结语：在经历了艾伯维事件的情绪释放后，加科思的利空已经充分释放。在经历洗礼后，投资者更能充分的看清公司所拥有的弹性和未来可兑现价值，相信在未来SHP2联用数据出炉后、KRAS肺癌数据读出和潜在BD后，公司的价值将得到充分兑现和挖掘，届时价值的修复，很可能是迅猛的。