普克鲁胺新冠临床试验(US3001)顶线数据电话会纪要

时间: 2022 年4月6日

参会领导:童友芝博士创始人，董事长兼CEO;卢燕执行董事，CFO

对药物的研发我们必须要从机制上来解决，美国实验和巴西的实验有非常互相支持的结果。在美国入组的患者因为是全人群，蔫要强调新冠是一个非常特殊的疾病，有两点在不断改变，一个是感染的造成疾病的根源，因为病毒在不断变异，我们在做临床试验的人群也在不断改变。巴西轻症主要是野生型或alpha,重症的时候当时主要的患者是gamma变异，美国入组的患者主要是delta和omicron.所以整个过程中临床的困难主要在病毒在不断变异，造成疾病的原因在改变。另外一点，受试人群也在不断改变，在巴西入组的患者没有打过疫苗的，当时还没有疫苗，所以都是-些有风险因素和没有风险因素的。美国的主要包括了所有的人群，无论是18岁以上男女，是否打过疫苗，有没有风险因素。实际上即使对打过疫苗的患者情况也是有所不同的，刚打疫苗的时候抗体比较高，感染防护效果好，打疫苗是第.-针第二针到第三针，打疫苗的时间间隔，也造成了每个人的抗体情况不一样。所以面对不同情况的挑战下得到了US3001最终的结果，证明了普克咎胺确实是一个非常安全的有效的治疗新冠的药物，希望能够帮助到我们现在面临的很多抗疫的急需。

现在新冠仍是一个非常严重的公共卫生问题，箭要很多不同药物机制，在疾病整个过程中都能起作用的药物。特别是普克鲁胺和其他药物的区别是它是一个多重机制的药物，不仅能够降低ACE2和TMPRSS2的表达水平，也是Nrf2的激活剂，同时也能降低很多免疫因子的作用，因此无论在轻中症，住院和非住院的患者整个过程中都能起到治疗作用，希望今后一个重症的临床能够帮我们证明，能够重复巴西重症的结果。美国CRO和我们的临床团队也在加班加点分析，今天呈现的是Top-line 数据，和我们有效性和安全性有关的数据，正式结果出来还需要4-6周时间，现在发表的data都是得到验证的，但是还有很多data需姜分析，很多细节在整理。数据我们会尽快向监管机构递交，希望能够尽快和监管机构沟通，申请EUA和批准，最近在很多国家已经获得EUA,希望能够尽快在很多国家特别是急蔫药物的国家推动EUA申请:

去年开始公司己经做了很多生产的准备，也获得了一些包括我国的监管机构的生产的审核，注册和生产方面都是我们的重点工作。唯一的遗憾是 当时普克鲁胺巴西的结果出来后，当时是全世界走的最快的小分子，当时就能帮助很多新冠患者，但是很多因素没有成功，作为小公司很遗憾。但是我们非常有理念有坚持，希望通过我们的研究发明和真正的能够产生一个中国的创新药，能够帮助到患者的集体。

这次我们展示的是普克鲁胺轻中症患者的美国和全球的3期关键数据摘要。

普克鲁胺疗效方面，根据服药情况患者分组，包括大于1天和大于7天，有的患者服药只有一天，我们认为药效还没有起作用。至少- -天的患者共730人，普克鲁胺4例，没有1例死亡，安慰剂组8例，1 例死亡，是50%的保护力。服药大于1天的721人，普克鲁胺2例，没有一例死亡，安慰剂组7例，1例死亡，保护力71%。服药大于7天的693例，普克鲁胺没有住院或死亡，对照组6例住院，1例死亡，保护力100%，p值小于0.02，具有统计学显著性。

普克鲁胺显著降低有高风险因素的患者中，也就是在中高的年龄群组，显著降低住院死亡率。在年龄≥50且伴随肥胖的高风险因素，以及年龄>60岁，无论是否有基础疾病,或者至少一项风险因素或或基础疾病，包括像肥胖、糖尿病、高血压等等，普克鲁胺组没有发生住院或死亡，显著降低住院死亡率。

病毒载量的降低是次要临床终点，箭要强调对照组是安慰剂+标准治疗,且超过9%的患者来自美国，美国的标准治疗水平非常好，要做出统计学显著性非常难。从病毒载量的角度，相对于对照组普克鲁安的治疗组从给药的第3天到28天，都做到了p值小于0.01，显著的降低新冠病毒载量，达到统计的显著性。

新冠相关症状普克鲁胺组对比对照组有更好的改善，包括发热、咳嗽、气短等症状持续优化，等患者停药后28天持续跟踪，也是有缓解的趋势。

安全性整体耐受性良好，安全可控，不良事件发生率对照组7.9%， 普克鲁胺组是9.6%，大部分是轻度。最常见的是晕眩，两组都是1.1%，其他的不良事件发生率低于1%，3期没有发现任何严重不良事件。

Q:美国入组全人群患者，更贴近真实世界，在这种大背景之下注册沟通和CDE、FDA憧况如何?

A:刚刚拿到数据，准备围绕结果跟监管机构沟通，之前在海外已经和两家中介机构签过约，欧盟和美国。两个国家是滚动提交，包括中国CDE也是让我们每周提交，都在进行沟通，但是没法透露更多细节。国家也很关心我们，处于持续沟通中。目前疫情的情况，还是需要各种口服药，无论口服药、疫苗、中和抗体，不论是特效药还是针对特定人群的药物，都是急需的武器。未来新冠还是会不断变异,持续给人类带来压力,是未解决的公共卫生的问题。希望在中美、欧盟以外的地区进行合作，希望这些企业能够尽快帮助我们和监管机构沟通。我们体量比较小，因此主要关注我们国家和大的国家.

Q:第二个III期临床试验相对第一个方案有调整，且前入组的情况和具体进展的情况?A:为什么会开两个，当时是考虑到我们国家没有住院这一说的，应收尽收，所以当时采用吸氧作为一个更重的指标，来中国做，更多是感觉到需要有个自已批准的临床才有获批可能性。目前和监管机构沟通发现政策在不断沟通，不是必须要中国的数据才能获批。当前入组200多人，方案也和CDE沟通，这个临床是否继续推，还在内部讨论。因为这个临床能提供数据。进行定性定量的采样。美国是都做了，中国只能定性。中国可以测量Ct值，半定量的检测，但是II期临床并未检测这一点。这个临床是否继续往下推还在讨论。美国的临床已经给我们足够的关于疗效和安全性的数据。

Q:美国的trial里面患者基线的情况，打过疫苗的患者比例?

A:具体的数据还在分析，担心回答后比例不对。至少就我所知，大概平均年龄38岁，辉瑞和默克是45岁，我们在巴西做的时候是超过56.所以从病人的健康程度来说，美国处于夏健康的人群。刚才说的更符合全人群的定义，我们没有阻止所有需要治疗的人入组。打过疫苗的人群中，有风险因素还是没有风险因素，人群是很混杂的。从开始4月份到12月份结束，共七八个月，美国正是打疫苗铺开的过程中，不仅有是否打疫苗，还有打疫苗之后多久入组的问题。打疫苗之后还是有很多患者感染后住院，但是重症有所减少。

Q:入组年底左右完成，最终结果和中期结果是否出现很大的改善?和后一代入组的患者情况改变有关?

A:中期结果当时很多解读是完全失败的，但忽略了一点当时建议我们采用高危病人，没打过疫苗的病人，更容易做出统计差异。因为很多是没有揭盲的，只有事件数的结果，实际上所有的数据围统这个会有很多细节体现。中期主要是delta病人为主，12月份开始Omicron铺天盖地，我们入组非常顺利，现在可以呈现的结果是delta和omicron一起的结果，具体还需要进一步分析。入组时4月入组，Omicron是12.8在美国,我们入组结束时12.24,所以后三周主要是Omicron.

Q: EUa申请的适应症是什么方向，全人群还是强调高龄?疫苗?还是有高危风险?

A:和监管机构讨论，我们会提交最全面的结果，但是监管机构怎么批准，对什么人群有beneft，大家看到国外的药在中国的使用，虽然当时做的是高危或者没打过疫苗的群体，但实际使用有很多of-labe1的情况。一方面看我们的数据监管机构怎么认为，另一方面争取全人群对公司是最好的结果，但还需要看数据和监管机构的意见。

Q:重症临床的进展情况?

A:美国、中国、乌克兰和南非。乌克兰和美国开展情况较好，中国虽然有疫情，特别是上海，但是重症人群很少。乌克兰当时入组非常好，但是目前处于战争中。目前我们正在东南亚国家和其他国家开更多中心，希望尽快推进。同时我们获得FDA的同意，对临床终点做.了修改，不再是1000人的试验，己经是- -个预计差不多700人的试验，临床终点将以ICU和死亡事件作为终点。关于临床终点的改变也获得了中国的反馈意见。目前问题是全面推进临床需姜开更多中心，这是和疫情相关联的，如果疫情爆发有更多重症，会加快我们临床的速度。

从美国轻症的结果对巴西重症的结果更有信心，巴西的结果受到很多质疑和负面报道，但是不是涉及疗效方面，主要是伦理方面。普克鲁胺和别的药的不同是希望在新冠所有周期都发挥作用，希望对无论轻重症患者都能起作用。

Q:住院指标分1天7天，按照预设重点是不是应该分析全程14天服药的患者?方案调整为7天，200mg 和300mg,后续电请过程中是否会调整服药方案?

A:巴西的临床结果显示3-5天服药不能完全反应效果。服药时间短有的患者有阴转阳，在巴西发生过。新冠患者发展为重症大概是一周，慢慢变成重症，所以药物使用在7天以上，包括我们前期做了很多实验希望增加dose,更加有效增加保护力。巴西美国实验都验证了时闫满7天之后保护力更好。目前重症是300mg，其实当前用200mg主要也是当时巴西结果看到200mg对轻症就能达到效果,但是后续临床中看到300mg安全性也很好.后续具体dose选择还需要进-步证据和临床数据提供支持。

Q:临床过程中是否观察到男女的性别差异?

A:美国男女性别是很均等的，事件数方面男性更高女性少，和巴西女性重症率更低一致。病毒载量下降在男女没有区别。也有报道是Omicron在女性中更高，后续需姜进行进一步的分析。

Q:服药7天以上患者693人，应该还是有脱组的，什么原因?

A:脱落率并不高。本组数据接近最后的结果是82%的患者完成14天的服药治疗，包括试验组和对照组598名。

Q:主要临床终点是14天，后续会给出14天的数据吗? .

A:最终更长期的分析结果还需要更多分析，现在正在和监管机构沟通，所以会公布主要的结果。

Q:美国EUA丛timeline 上怎么考虑?

A:目前没有进展的报告，都在沟通，-一旦有突破会第一时间向大家汇报。

Q:刚刚说的脱落，大于7天患者的效果更好，似乎脱落的患者并非因为病情原因?具体仕么原因?

A:我认为其实也不叫脱组，看得出用药1天就脱组的患者和用药没有太大关系，更多是病情自己的恶化。在全人群情况相当不错，完成7天以上用药有更好的效果。

Q: 50 岁有肥胖的患者和60岁以上的人群，这个size大概是多少?

A:新冠实际上造成重症死亡的主要原因是年龄和肥胖。肥胖其实是新冠重症的第二因素，我们在50岁以上带有肥胖的人群中，应该是100%的保护，60 岁以上没有风险因索或有风险因素的都是100%的保护力,证明这个药物实际上对于高风险的效果是非常明显的.Samplesize大概是在百人以上，不记得确切的数字。