近日，细胞疗法公司Adaptimmune Therapeutics向美国FDA递交了TCR-T细胞疗法Afami-cel滚动上市申请，预计将在2023年中旬完成上市申请。
如若Afami-cel被批准，将成为全球第二款款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。
过去，自体CAR-T的局限性，包括成本、适应症领域窄、副作用高等问题使得投资者对该领域有所诟病，从而将悲观情绪辐射到整个细胞治疗领域。TCR-T领域的好消息连连，也激起了市场对于整个细胞治疗领域商业化前景的一丝波澜。
TCR-T，能给细胞疗法近几年的商业化市场规模带来一颗重磅炸弹吗？
01 TCR-T与CAR-T之间的差异
T细胞是淋巴细胞的一种，参与人体的细胞免疫反应，具有破坏肿瘤细胞，限制病毒复答制，激活巨噬细胞或中性粒细胞等多种作用。
肿瘤细胞“非常聪明”，它可通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，T细胞等免疫细胞在肿瘤细胞的伪装下常常被“骗”，所以增强T细胞对肿瘤抗原的识别、杀伤能力成为一种重要的治疗策略。
无论是TCR-T还是CAR-T，实际上都是围绕T细胞进行改造，通过基因改造的手段提高T细胞受体对癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。业内人士表示，可以将两者理解为同一种技术的不同平台。
而两者最大的差异，在于对肿瘤细胞的识别机制。
CAR-T中的人工设计的单链抗体片段（CAR），相当于给T细胞人工安装了一个“导航装置”；TCR-T则是直接改造T细胞表面的一种受体蛋白（TCR），TCR可视为T细胞结合肿瘤抗原的“探头”，通过筛选出一些能够特异性识别肿瘤的TCR序列将其导入到T细胞中，使得原来不能识别肿瘤的T细胞能够有效地识别、杀伤肿瘤细胞。
（图片来源：国金医药）
目前，CAR-T疗法的局限性在于几个方面：1）副作用（细胞因子风暴、神经毒性等）；2）适应症较窄，局限于血液瘤领域；3）抗原逃逸；4）其他（较差的迁移&肿瘤浸润及免疫抑制性微环境等）
TCR-T则是能够解决上述问题中的相当大一部分，比如由于TCR是T细胞自身的细胞元器件，能够降低一定程度CAR-T疗法副作用出现的概率（TCR-T在患者体内存留实时间更长）；再比如CARs识别肿瘤细胞有赖于肿瘤表面的高密度抗原表达，TCR识别抗原靶点选择范围更大，不仅可以识别细胞表面抗原，同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原，意味着更广阔的产品开发前景（实体瘤）。
02 TCR-T拥有更光明的前景？新产品势头较好
CAR-T虽然比TCR-T技术更加成熟，临床后期及已商业化的产品数量更多，但从靶点扎堆程度和可开发的前景来看，TCR-T似乎更具备想象空间。
按照技术原理来看，很多在实体瘤表面的靶点例如HER2、Claudin18.2、Trop2、TF等都有可能成为TCR-T产品开发的目标。而从适应症上看，目前明确的实体瘤种类包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等，亦成为潜在TCR-T产品可探索的适应症。
同时，全球现有进入商业化阶段的两款产品也展现出了良好的疗效数据。
全球首个TCR-T获批产品，用于治疗HLA-A*02:01阳性不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤（一种高度侵袭性、毁灭性的疾病，发生转移后一年内生存率极低）成人患者的Kimmtrak，则在已有的临床数据上展现出了极佳对病人总生存期（OS）的临床获益。
Immunocore公布的2022年前九个月财报显示，Kimmtrak收入达到0.83亿美元，其中近一半来自第三季度（较第二季度增长了20%），这一销售势头远超出市场预测，德国公共卫生官员给予Kimmtrak“相当大的额外收益”评级。（Kimmtrak平均治疗费用约为40万美元）
全球第一款CAR-T疗法Kymriah（诺华）最早在2017年9月获得美国FDA批准，2017-2018财年销售收入分别为600万美元、7600万美元，当时单针治疗价格为47.5万美元。
03 大量玩家抢滩，恒瑞有先手
据华夏时报的不完全统计，2022年全球TCR-T疗法有269个管线项目和77个临床试验，最快的在研管线正进行二期临床，而中国在研管线的数量仅次于美国。
国内的TCR-T研发竞争者亦不少，包括香雪制药、永泰生物、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺等多家企业均有所布局。
众多竞争者中，又以香雪制药研发进度最快、布局深度较好，目前公司已经有两款基于TCR亲和力增强技术的TCR-T产品（TAEST16001，TAEST1901）进入临床阶段。TAEST16001目前处于临床二期，适应症为软组织肉瘤，其一期数据曾入选2022 ASCO，客观缓解率ORR达到41.7%；另一产品TAEST1901处于临床一期，适应症为原发性肝癌。
有意思的是，CAR-T领域的领先厂商们似乎也意识到了TCR-T的潜力，纷纷布局。比如，诺华投资了专注于TCR-T细胞疗法公司TScan Therapeutics，凯特则是在研管线中已有临床阶段TCR-T产品（KITE-439及KITE-718，已被复星引进），药明巨诺则是与优瑞科合作，引进+自研TCR-T管线。
令人意外的是，我们观察到一向对CAR-T不感冒的恒瑞医药在TCR-T居然有“先手”布局。
2015年7月，恒瑞医药与源正细胞合资成立恒瑞源正，主要开发免疫治疗产品，其中就包括针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。近期有消息指出，恒瑞源正的TCR-T管线即将申报IND。
结语：从各大国内老牌药企收编各家Biotech临近商业化阶段的CAR-T产品趋势来看，叠加海外TCR-T产品的良好进展，2023-2024年很可能是细胞疗法领域的反转甚至是爆发之年。
另外，国内Biotech今年也有丰富的催化剂：比如永泰生物肝癌EAL产品即将公布注册性临床数据并提报BLA、科济药业实体瘤产品CT041正进行确证性二期临床有望今年释放数据...
