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我武生物 调研纪要
胡巴
2021-09-06 18:39:28

2021.09.06
黄花蒿的销售情况:主要是两方面,一方面主要是今年省份招标挂网,进院之前就要正常地挂网,所以到目前为止差不多我们有10个省份已经完成了,还有几个省份也都审核完了,现在就等通知结果。这些省份大部分都是北方省份,黄花蒿影响比较大的几个省份中,除了内蒙在等通知,其他周边省份如甘肃、陕西周边几个省份都已经完成。除此之外,在南方地区,像广西贵州等地,我们也是在做挂网的相关工作。所以挂网的情况大概是这样,不可能一直等程序,还是会先要去做市场。这一块主要还是进行院外的形式,医院里开处方患者到药店购药。我们上半年三四个月在前期也是在做一些工作,目前有12个省份,主要是北方的省份,有几十家的医院已经可以做脱敏治疗了,像陕西、甘肃、北京的一线大医院,相对来说门诊量也是比较大的。内蒙也是黄花蒿重灾区了,那边也有几个城市,像包头鄂尔多斯也是有医院可以开展脱敏治疗的。我们去年在花粉季做了一些患者登记工作,所以今年在5月份产品上市后,5月到7月花粉季期间有一些患者入组了的,那么这批患者在花粉季其实也是持续用药的。
今年是第一年销售,相对来说医生也比较稳妥谨慎,所以今年花粉季主要还是以患者登记为主,花粉季之后再通知患者去做分类治疗。
黄花蒿的销售团队:差不多有100个销售人员,其中大概有60%是原先粉尘螨在北方的销售,粉尘螨滴剂做了以后再做黄蒿相对来说也稍微容易一点。另外还有专门为北方市场招的三四十个人。因为北方原先粉尘螨做的市场是比较少的,不到100家医院。所以未来还要再增加黄花蒿销售团队,也会根据实际的市场进展情况来部署人员。
Q:已经进了50多家医院了?
A:正式进院只有山东两家医院进院。现在等于是院外拿药,医院开处方。医院开处方也是有程序要走的。我们也努力在做市场,但不是所有的医院能接受处方外流的情况,有一些医院即使我们去年花粉患者登记了,他们还是要等我们挂网后有进院程序才能开展,所以这一批市场肯定还需要一点时间。
Q:现在能够进行黄花蒿过敏检查的医院是怎么样的?
A:一般大的三甲医院只要能做血检,诊断就没问题。
Q:黄花蒿今年大概量是多少?
A:我们虽然有销售目标,但是也不好说。今年是第一年销售,而且黄花蒿这个产品与尘螨本身是有区别的,特别是它的季节性。整个北方市场我们也没南方市场那么熟悉,所以我们自己定的目标其实也不一定准确,万一误导了市场就不好了。过了第一年后,才能对这个市场更了解。
Q:今年到现在为止新增的销售人员有多少?
A:今年招聘销售人员有所增加,上半年销售人员确实是有入职的。但销售第一本身它也有一些流动,第二我们入职的高峰应该是在七八月份,很多学生毕业了。以年底的数来评判比较客观。
Q:今年开始社招了么?
A:北方黄花蒿那批销售大部分都是社招的。去年社招过一批人,但实际上社招过的那一批,不是原来完全做对标的科室的,不是全部都有资源,当然肯定是有经验。事实上最后发现社招也并没有比校招的好。当然开发新市场对于完全没有社会经验的应届生来说比较难。但老的市场,比如说我们稍微熟悉一点的南方市场,实际上应届生也比较有冲劲。
Q:各个区域的情况如何?
A:华东区增速是比较好的。华中去年受疫情影响,所以今年增速比较高。华东现在像江浙这两个省份去年就有20%的增长,今年增速更好,达到30%。所以华东这一块,基本上现在也是排在全国前5个省份。华南地区因为二季度受到广东的影响,假如没有疫情影响,华南的增速也是可以的。
Q:黄花蒿推广费用花的多吗?
A:花的钱不是很多。第一我们今年其实在花粉季,即7月份之前,市场还没有做的很多。第二个就是做的这些市场中,其实里面只有一部分市场是去年做了患者登记的,那么其实患者相对来说比较有限,更重要的是今年花粉季做的比较多,因为去年产品没有上市。
Q:黄花蒿登记的患者数量是多少?
A:北方不到100家医院,登记的患者有大几千个,由于一些医院不接受处方外流的这种形式,所以在这些医院也没开展。但我们三期临床有13家医院,其中一个花粉季入了大概七八百例,所以患者数肯定足够的。
Q:大几千例的登记其实今年并没有顺利的转化入院患者?
A:第一,上市的时候,货到市场实际上已经是5月中旬了,然后7月份在内蒙等地已经是花粉季了。第二,在7月份之前,不是所有医院就都能开处方,医院得先接受处方外流到院外去卖的形式。而且医院里面也有程序要走,内部也有审批的程序,然后到了花粉季,7月份就开始做患者登记,不销售了。同时我们第一年销售相对谨慎,没有那么多用药的经验,后期我们也肯定会做相应的课题。所以说销售很高也不现实,但我说的大几千例,其实去看临床和入组的数据也差不多,因为来自大几十家医院。所以患者数是真的。如果没有患者,我们做三期临床的时候,不可能在一个花粉季里面入组七八百例患者。
Q:点刺III期临床的进度(保护黄花蒿点刺的临床)?
A:我们做的点刺的三期临床,只有5个中心,而1个月之内黄花蒿点刺就全入完了,例数有好几百例,是最快入完的。所以黄花蒿过敏的患者很多,相比之下其他的花粉录入速度锐减,这也是暂时没考虑做第三个品种的原因。
Q:黄花蒿引起结膜炎的比例是多少?
A:结膜炎很普遍,花粉过敏就是这个症状。说明书上也写了。
Q:从9月份开始几千例登记的人慢慢是可以往往患者来转化?
A:如果医院可以开处方就可以。今年重点其实在今年的花粉季新登记的一批患者,因为今年是正经有产品。
Q:今年登记的患者可能到10月份可以正式开始用药?
A:应该是今年十月份开始用药。今年我们做学术推广做市场的时候,肯定是建议今年10月份用药,因为这个时候难受的记忆都还在。虽然患者拖一拖很容易。
Q:北方的医院数还是要增加覆盖?
A:当然,现在才100家不到。我们要扩展市场,前期要做好工作。
Q:是不是不能给过高的预期?
A:要有一个过程。今年其实内蒙古对待花粉过敏很认真,他们发了红头文件,整个内蒙跟同仁医院在合作,在各个城市建专门的监测中心,把这个成为一个重要的事情来做。
Q:花粉过敏这个能治愈吗?会不会复发?
A:要三年,三年就是有了共识。虽然国内只有我们,但是花粉在国外是有产品的。
Q:我们临床试验做了多久?
A:临床实验只做了8个月。组长单位是同仁,他们做过第二年的,所以就只用了1个周期8个月,我们的方案也是为了尽快上市,观察当季的花粉季的受益者的获益程度。他们本身在里面也有学术研究。第二年他们中心的患者又收集了数据,患者其实只用了8个月的药,但是他们在第二个花粉季依然是受益的。临床上它的终点就是受益,我们不会做根治的测试,这类药物所有的国际的临床实验都是这样,看用药组跟对照组的症状跟对症用药的评分。原则上是用脱敏治疗的分数很低,而对照组分数很高,正常情况花粉暴露量增加之后症状很高,我们是补偿用激素,可以把他的症状压下来,也就是他的症状变轻,但是用药平衡上去,最后就是这两者叠加看一下。我们的临床做下来仅仅需要8个月用药,而且这8个月中还要提前四个月用药,两组在整个花粉季能显示出显著的统计学差异,所以临床医生评判患者是获益的,这个药就能够上市。上市之后我们可能会研究用药2年观察第3年情况,甚至用药3年观察第4年情况,实际上用药的时间越长获益也越高。
Q:对照组是安慰剂么?
A:对照组一样滴进去,因为是双盲实验。滴进去的溶媒,是除了病原以外所有的东西如磷酸盐等。我们告诉患者,如果扛得住就记住症状,比如喷嚏流泪的,它是可以积分的。如果扛不住就吃药,只能吃我们规定的药。吃完之后症状减轻就记录减轻,但是要记吃了多少药,最后把两个叠加。要给患者补偿,然后整体用这两组来评估。由于扰动因素很多,人在流动的,所以空气中花粉的暴露量实际每个人不一样,样本量就需要大,数据的离散度也比较大,但总体上来说是患者获益的。
Q:用药是在花粉季前四个月开始的么?
A:花粉季开始在体内有个适应过程,假如身体直接摄入过敏原,空气中有暴露,它的不良反应就非常大,所以一般在花粉季以前一段时间开始用。在花粉季该用就继续用。
Q:可以12个月都吃么?
A:没有问题,比如说花粉季结束了,空气中没有暴露了,完全可以开始脱敏。进入下个花粉季,原则上你的效果应该是更好,时间越长一定是获益更多。
Q:现在说明书上推荐使用多久啊?
A:说明书的标记其实很纠结。因为我们的临床做的这么久,CDE的意思就是按8个月写。当然如果我们后期有一些上市后的临床实验,如果有佐证的数据,是允许修改说明书的。但是他们很谨慎。但是比较有经验的临床医生其实很能理解这个问题,脱敏治疗都是这样的。说明书是把我们在临床是怎么做的讲了一下。我们原来是想的是在非花粉季前开始用药,但CDE说如果这样一旦在花粉季之前一两周开始用风险很大。CDE非常保守,但我们做这个药做了很久,为了能够审批通过CDE让怎么写就怎么写。其实我觉得写成至少提前四个月用药对之后减少这个期限不利。根据我们市场部学术部的看法,他们觉得理论上提前一个月用药相对来说就是安全的,只要把爬坡剂量过了就可以了。但医生第一年使用显然要比较谨慎。
Q:费用比较高,一年12,000元,如果用一年能根治,很多患者愿意出这个钱。但如果用一年之后没法根治,之后还要用药,患者可能就不愿意用了。
A:我们强调有效性,实际上粉尘螨也是一样的,不能说是根治,只是说症状大大减轻,但患者知道生活状况显著提高了。而且每个人用药后都不太一样。粉尘螨也写了每天的用药量,但是临床医生可以在熟悉药物之后调整剂量。对于比较特殊的,比如有超敏体质的患者甚至需要在极低用量下再进行稀释。但这些都不会写到说明书上面,也没法做这样的临床实验。
Q:过敏方式存在吸入空气导致过敏的情况,但现在北方普遍戴口罩,会不会也减少过敏?
A:确实会减少,但是过敏不是靠戴口罩能够完全解决问题。哪怕是鼻子洗涤或者是放凝胶把花粉吸走,该过敏的患者以后还是过敏。微量花粉就可能引起过敏,而且不同人阈值也不一样,哪怕我们现在是健康的状态,如果在极高浓度的刺激下,还是会过敏,只是正常空气的暴露量对正常人没有影响而已,是度的问题。虽然脱敏机理非常复杂,但也可以理解成使得这个阈值抬高,以前会激发,现在不会激发。
Q:现在采用院外销售的形式,是指自费的意思么?
A:不进医保的话是的。现在产品没有在医保,而且医保也不是想进就能进。我们对于医保是中性态度,不会积极要求进。目前来说估计也不会进了,而且医保也不会倒过来求我们进。最终的结论就是不进,不进也可能是好事。
提到价格贵的问题,我们去了解了一下,像是内蒙去年登记的患者比较多的,内蒙今年也不能说是很好,可以把单次药量开的不要太大,一次开一两个月也就1000多,这是可以接受的。
Q:但是1000多患者容易脱落,要是没效就不做了?
A:不会没效的,因为是非花粉季开始用药的。一开始一直没有花粉所以一直没有效果的,等到了下一个花粉季才会有感觉,患者短期内也不知道有没有效果。这和粉尘螨不一样。假如患者发现了能够受益,就会坚持。这也是这个药为什么这么难销售的一个原因,某种意义上它有点反人性,患者要信赖药品一直吃,到夏季获益,但是没到花粉季不能判断到底是否有效。所以花粉过敏特点就是非花粉季一点症状没有,就到了花粉季很难受。有人经济条件允许,花粉季就来南方,因为南方没有花粉。或者有的人就直接硬抗过去了,要看患者关于花粉过敏的影响有多深。原先的时候其实我不能理解花粉过敏那么痛苦,但后来了解到确实非常难受,第一年的症状是鼻炎,发展到第二年就是轻微哮喘,对工作和睡眠影响很大。粉尘螨很少见到这么痛苦的患者。

Q:粉尘螨过敏给予抗组胺药之后很快见效,黄花蒿也是抗组胺药么?
A:因人而异。原则上从通路角度来说,最后的效应物质确实是组胺,把组胺都拮抗掉一定是有益的。但是每个人症状不同,给黄蒿患者做临床时,我们不光发抗组胺药,很大一部分要用到激素。

Q:普遍性而言,粉尘螨真的对很多人有用。黄花蒿是不是也有很强的普遍性呢?
A:粉尘螨也不是所有人都有效。我们身边有很多人一直用抗组胺药,也只是症状稍微减轻一点,到晚上仍然还会难受。另外有很多人担心长期吃会有副作用,而且一直吃也不便宜。
食物过敏吃抗组胺药很快就好了。食物下游的效应物质其实也不光组胺一个,虽然组胺比较重要。原则上如果你对抗组胺药敏感,把效应物质都拮抗掉了,症状就好了。但是通路一直存在,一旦过了药物半衰期,还是会过敏,这解决不了根本性问题。当然抗组胺药确实可以快速缓解症状,其实对于这些对症药本身我们也不排斥的,我认为这些都不是我们的竞品。 在我们药物剂量上升,患者被激发,医生也需要让患者吃抗组胺药把症状先压下来。
Q:抗组胺药见效快,用起来方便。
A:所以我们的药确实比较难销,有点反人性,符合人性的药物是吃了以后立刻见效。但我们的药品甚至一开始的时候还不是获益,甚至还会有激发的问题。但是包括WHO在内很早之前的指南提到,脱敏治疗是唯一可以改变过敏性疾病进程的疗法。这个进程是指,小朋友一开始是食物胃肠道过敏,之后变成皮炎湿疹,进一步发展到鼻炎,进一步再发展就是哮喘。脱敏治疗是唯一可以改变进程的。当然也有人是因为整个是免疫系统的问题,但人成长过程中免疫系统也是在变化的,里面很多掺杂的因素。但确实抗组胺药以及激素就是应对难受时使用,这很正常,我们也不排斥。
Q:黄花蒿儿童适应症报上去了?
A:没报。还是需要有一个周期,数据还在做最后总结,报告出来可能需要跟CDE先沟通一次。创新药的IND和NDA都要沟通,沟通也要排队。有些沟通比较简单,给你一个书面答复比较快。有些是直接约会议,会议分两种,一种是面对面的,现在有防疫政策很麻烦。一种是线上,会好一点。沟通完之后,双方出具书面的共识,基本上如果CDE确定这个是可以报的,我们就去报了。
儿童的药物现在都是支持的,最近CDE有一个规则,如果是儿童用药在表最前面标注,可能内部直接走最快的程序。最近儿童用药连续发指南,现在推得比较快。在中国我们儿童用药很多就靠医生经验,我自己带儿子看病时,医生按照经验根据儿童体重来对用药量来打折,没有做过循证的临床试验。
Q:干细胞产品如何?
A:还在等着中检院,他们不是太靠谱,我们也很无奈,沟通过,但确实需要排队。要等中检院的质量复核的检验报告,只要出完,我们就可以做备案的临床研究,如果备案的临床研究有一些正向的数据,我们就可以去报IND了。IND报完之后注册的临床试验,由于做了很多人了,一期肯定是可以免掉的。因为干细胞的产品比较特殊,它是人的细胞,用动物的模型其实不是很好能够表征的。所以他直接给开了口子,在人身上直接使用,但是这个口子开的前提是要保证产品质量安全。中检院在前面把关。
Q:我们能够获得中检院的报告通过之后,我们是可以进行伦理临床?
A:对的,就是由研究者发起的临床实验,不是由申办方发起的。注册的方式不一样,但它的数据在CDE也是有指南的,如果你保证溯源性可靠性等等,他在你后期注册的时候也能用。我们以前曾经也研究过一段时间纯中药,当时也很困惑,用什么动物模型来做,比如老鼠怎么做脾虚怎么做肾亏,所以还得直接人来试验,要搭脉,望闻问切后才能真的去很好的来表征药。动物模型就是很难做到。
Q:如果干细胞一直上不了人体的话,团队会怎么做?
A:干细胞团队本身同时有好几个项目在做,他们做的活还是挺多的,因为它有一个下游产业链的问题,就是包括培养的血清等等。
Q:和人工智能那个东西有关是吧?
A:不是的,人工智能最终实现的,其实是一个拟人认知,比如说我们可能现在先用到细胞生产的全自动化上,协助了一部分。但干细胞本身我们也在摸着石头过河。Car-T成本很高,现在定价也很高,但毛利也只有50%,那些成本很难降下来,包括上游要养细胞的血清。当然细胞本身工艺各方面也很重要,因为不同的细胞可能养出来的东西就是不一样,可能上游的那些东西,比如说像血清,甚至包括培养装置等,都会变成一个资源型的东西了。而且不是所有地方的血清都能用,因为用的是胎牛血清,疫区的就没法用。那么到底有多少头牛能用呢?最后可能就变成大家去抢这个资源,所以要么有可能垄断一部分资源,要么有没有可能做无血清培养等等。可能到最终反而是这些东西控制产业链规模,或者决定毛利率有多高的。这种就不像是粉尘螨滴剂这么简单的了。
Q:干细胞获得临床研究批件后,伦理临床在哪些家医院进行覆盖呢?
A:可能在在湖州找一家医院,基本定了,最后通过后可以跟大家说一下。基本上是这个方向,确实没开始,也不能完全确定。上海的一家医院我们谈过,但他们内部程序太长,可能要走一年时间,所以我们先去湖州医院看一下。要做前期的一些准备工作,但在哪里做都一样,都是三甲医院。
Q:人工智能实际上就是在干细胞的以后的工业化的过程中使用?
A:是一个应用方面而已。胡总对人工智能有一个很远大的想法。
Q:很多企业培养基做得很好。
A:实际关于培养基我们也试过很多方案,也未必能够真正解决一些问题,因为不同的细胞培养方式不同。举一个例子,培养皿的大小不一样,长出来的细胞也不一样,可能就是通氧的表面积、压力不一样,有很多因素决定,只有自己的方案培养出来的才是自己的。培养基养宫膜来源细胞可以养得很好,然后换骨、脐带、毛囊细胞就不行了,所以只能对应一种细胞系。每一种细胞可能用不同的方式,相当于营养的配方不太一样,不同细胞具备不同的分化程度,作用不完全一样。
Q:这方面的临床实验大概测算过要花多少钱?
A:备案临床研究来说,实际上跟医院合作的费用没有很高。它的费用在于你入组患者时的制备费,之前介绍的Car-T,其实有一半是成本,患者每入组一例的制备费比较高。但本身临床合作的费用并不高。
Q:项目注册临床至少要两年以后了?
A:对,要等我们现在备案临床的一些数据。
Q:一例的制备费用大概是多少?
A:没算过。因为整个设备空调系统是开的,制备的越多,单位成本就下来了,不好说一例大概多少钱。它能耗其实是相对来说比较大的,一旦开起来就不能听。
Q:医药赛道现在热度稍微下来了,包括咱们的股价,公司持仓结构里面的机构持仓的变化大概什么情况?
A:没什么太大的变化,几位一直看好公司都还在。很多公募基金有时候会有一些被动的行为,甚至增持也是被动的,是因为它的规模变大了,有一度把我们股价打上去。所以持仓调整也未必是他们真实的意愿,没办法代表价值判断。
Q:国外企业的脱敏药物在国内的销售情况怎么样?
A:实际上国外的两个皮下注射液是在我们粉尘螨上市前他们就销售了。我们IPO的时候,2011年的年底把材料交进去的,在2014年上市。当时我们是找咨询公司连续做我们的销售占比,到最后一个年度,我们就超过他们,排名第一了,两三年前大概占有率是80%多,2020年也是80%多。
Q:他们的定价和我们的差异如何?
A:比我们贵很多,接近花蒿的定价。主要在一线城市卖,二线城市没有那么多,高端路线。皮下注射最大的问题是在历史上出现严重的不良事件。舌下没有过过敏性休克的,尤其对医生而言使用的时候心里是有一些障碍的。去医院去做一个增强 CT扫描,碘剂从静脉注射后也有人因此死亡。医院会给你签个执行书说明书,说一般情况下没有问题,但是也不排除会有意外。我听说过有人做增强扫描后晕过去的例子,因为对碘过敏。他们也不做过敏原检测或者皮试反应,先直接用,出事情再救人。在过敏这个领域来说,过敏性休克是最吓人。
Q:粉尘螨处方一次大概时长是多少?
A:3个月和6个月的比较多。
Q:关于长处方开具的时长对这个有什么影响么?
A:挺好的。现在等于是公开支持,现在医生也有开短期的,又不是所有的医生都开长期的。现在三个月是文件上规定的,肯定没问题。六个月的处方影响也不会太大。
Q:天然药物板块的研究方向,团队投入、规模等?
A:投入规模:团队大概有30多个人,每年研发费用不多,去年700多万,今年上半年大概400多万。接下来我们募资为这个项目去建的实验室就是,研究方向最先应该会做抗耐药的结核菌,总之先做抗生素。他们做过很多植物的筛选,获得了很多母核,有些也非常有意义,但是药物比较麻烦。做体外是可以的,但最终要建动物的体内模型才能做,而这个需要一定的级别的实验室才能做的。其实这个药它还有一个体内的分布吸收代谢,获得的母核也会做一些改革。化合物获得难易程度以及稳定性等等一系列工作也需要做。但真正最后确定好要成药了,后面其实就是非常经典的传统的小分子化药的模式,很成熟的模式。如果说体内进入血液的浓度能够达到,我们可能也会首选口服剂型,这样的剂型也最容易过,不行我们再用注射等等。它难在前期的药物发现跟确定的过程,后期就比较经典了。
国家支持我们做的这些东西就是战略储备。传染病医院有很多耐药结核的病人,一旦现在的一线药物无法治疗,就是等死的状态。包括抗生素国家有很多储备,因为这是人类跟微生物之间的战争。例如万古霉素一开始储备来用,其他抗生素都无效时,就要拿出来用,但用的人多了就耐药。尽管如此,仍得为后一代做储备。
Q:苦丁茶的项目能介绍一下么?
A:我们之前有一个合作项目,发明人是他从苦丁茶当中分离获得一个单体化合物,有扩张气管平滑肌的作用,还有一定程度的抗凝作用。现在了解到它可能是跟苦味剂通路有关的一个靶点有关,跟现在已有的所有的靶点都不同,既然分子是新的,靶点也是新的,可能针对的又是扩气管平滑肌,主要是哮喘的COPD。哮喘也是我们脱敏适应症之一,当时我们主要是想完善对症的产品,加上定位创新,所以我们觉得这个项目当时比较好,早期就投资介入了。随着他进临床一期,我们也对他进行一次增资,对公司控制力也是在提升。我们以前也没做过化药,这也可以作为化药的先头兵试试看。而且说实话这个剂型挑战难度最大的,嗅剂是最难做的,比注射液还难做,因为是局部吸入在体内分布很困难控制。所以这个药代动力学等等都是有挑战的。但如果这个药我们能够非常顺利的做下来,常规剂型就不在话下了。
Q:这个临床一期什么时候进行?
A:比较复杂,光一期要做三轮,健康人单次,健康人多次,病人多次。这个有好处,在早期尤其是病人多次的时候,就可以小规模的判断疗效,对于指导二期跟三期临床是有利的。主要是前期药代动力学比较难做,可能还有肺部沉积。因为它是一个吸入的溶液,气雾剂打出去之后,粒子的浓度、强度、面积很复杂,要求很高。
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