ADC的研发和交易热火朝天。

2023年以来，国内药企已经完成了9笔ADC管线的License out，交易金额已超过85亿美元。

（图源：生物药大时代）

2021年，全球ADC市场规模价值58.1亿美元，机构预测2021-2030年市场仍将以31.2%增速快速增长，2023年全球ADC市场规模有望达到260亿美元。

另一边，被市场视为与ADC“齐名”的双抗热度则落在下风，近期康宁杰瑞宣布核心产品PD-L1/CTLA-4双抗KN046一线鳞状非小细胞肺癌数据读出和BLA推迟，更是给之前火热的双抗研发泼上了一记冷水。

两个领域热度的差异，由ADC所展现出的更强确定性拉开。

ADC的王炸管线DS-8201上市第三年就获得12.8亿美元，市场预测其有望突破百亿美金销售额。并且，“IO+ADC”联合疗法已经在部分肿瘤适应症展现出极强潜力，未来有望携手大卖。

目前，全球上市的双抗未超过十款，其中最畅销的是罗氏2017年获批的血液病领域FIX/FX双抗，2022年销售超过40亿美元，而其余上市双抗管线短期内并未证明自己。

短暂的低潮，并不意味着双抗“矮人一头”。

01 PD-1/CTLA-4双抗的肺癌适应症并不好做

双抗从机制来说，要解决的问题分为两个：一个是在保证疗效的同时解决双单抗联合疗法的安全性问题，一个是延续PD-1/CTLA-4的治疗广谱性。

相比PD-1单药，PD-1单抗&CTLA-4单抗联合疗法在各个癌种中的疗效显著性，或许能给后来者双抗临床适应症的布局和设计作为一些参考。

对于PD-1/CTLA-4双抗管线来说，肺癌并不是“好做”的一个适应症，原因在于K药疗效数据优异，在该领域的地位很难撼动。

虽然2020年FDA批准O药（PD-1）和Y药（CTLA-4）的两个非小细胞肺癌适应症，其联用对患者产生了显著临床获益，但2021年临床keynote598，“Y药+K药”对比单纯的K药一线治疗晚期非小细胞肺癌，PFS和OS均无获益优势。

对于后来者而言，过往的药物在一个癌种效果足够好，那么要做出优效难度显然拉满。当然，最近新闻主角康宁杰瑞的临床虽然不是头对头K药，但也具备一定研究意义的。

从国内PD-1/CTLA-4竞争格局分析，目前进入商业化及临床三期的管线包括康方生物的AK-104、齐鲁制药的QL1706、康宁杰瑞的KN046，市场注意力聚集到康方生物、康宁杰瑞两家公司上。

在适应症的选择上，康方生物的AK-104凭借着在二线宫颈癌适应症的显著疗效，不仅获得NMPA的突破性疗法，并且率先在2022年6月率先获批上市，未来一线宫颈癌、一线胃癌、肝癌等大适应症将陆续申报。

在肺癌领域，康方生物的AK-104除了大家都有布局的PD-1经治非小细胞肺癌外，还差异化的布局了PD-L1阴性的非小细胞肺癌、二线后的小细胞肺癌。

对于康方来说，“攻下”肺癌适应症的重点单品并不是AK-104，而是AK-112。目前，AK-112的临床研究已经覆盖了非小细胞肺癌的全人群，部分三期临床研究分别头对头K药和百济的替雷利珠单抗，且获得NMPA三个突破性疗法。

康宁杰瑞的KN046的适应症布局，处于临床阶段的包括一线鳞状非小细胞肺癌、一线胰腺癌、二线及后的胸腺癌，其中胸腺癌是其中较小的适应症，预估公司亦有想通过小适应症优效实现快速在中美BLA。

在肺癌领域，康宁杰瑞不仅布局了前述的一线鳞状非小细胞肺癌，还有一线非小细胞肺癌、PD-(L)1经治的非小细胞肺癌等。

对于康宁杰瑞的KN046而言，在肺癌适应症上的连续推迟，实际上未来只需要向市场证明两个关键问题：

1）临床执行力有无问题？康方生物AK-104首次进入临床阶段在2020年11月，康宁杰瑞KN046首次进入临床阶段，进入临床时间相近的两条管线，将演化为两年以上的商业化差距；另外，齐鲁制药的QL1706在2022年9月启动非小细胞肺癌、宫颈癌两项三期临床（2021年6月进入临床阶段）。

2）临床设计有无问题？2019年K药已经获批鳞状非小细胞肺癌的背景下，并且多个国产PD-1临近商业化的情况下，公司仍然选择了化疗加安慰剂作为对照组，也导致了后续2022年初监管要求补充OS数据，同时对照组出组后使用其他药物带来药物疗效数据显著性的扰动。

另外，康宁杰瑞的关键位置CMO一直空缺，这也一直成为市场对其临床能力的质疑点之一。

02 康宁杰瑞需要交出的最终答卷：胰腺癌

不过，肺癌OS数据一再推迟，又或者肺癌三期临床最终结果悬而不决，并不能武断的说康宁杰瑞已经来到了“悬崖边缘”。

因为胰腺癌才是KN046最重磅的适应症，没有之一。

胰腺癌是全球恶性程度最高的癌症类型之一，患者5年总生存率不足5%，被誉为“癌中之王”。目前，全球缺乏有效的治疗手段，现有药物对患者生存率改善较小、预后较差，存在大量未满足需求。

据弗若沙利文的数据显示，2019年全球胰腺癌发病人数约47.2万人，2030年预计达到63.9万人，2030年中国胰腺癌发病人数将增至15.2万人。2020年数据显示，胰腺癌在所有癌症中死亡例数在全球和中国分别位于第7位和第6位。

目前，我国晚期胰腺癌中位OS仅6个月左右（往往胰腺癌发现就是晚期，四期病人3-6个月，三期病人6-10个月），一线标准治疗方案为化疗，主要为AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）或FOLFIRINOX方案（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙），但全身化疗在延长2-4个月中位生存期的同时产生了许多不良反应。

现有一线标准治疗AG组合数据包：中位OS约8.5个月、中位PFS约5.4个月、ORR约23%（20-30%区间）。

2021年9月CSCO大会公布的KN046二期胰腺癌（联合AG方案用药）数据显示：在22例接受至少一次肿瘤评估的患者中，完全缓解（CR）为4.5%（1/22），部分缓解（PR）为45.5%（10/22）；客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为95.5%。4例患者经4～6周期治疗后达到部分缓解（PR），MDT评估达到手术切除标准并接受手术治疗。6个月无进展生存率为62.3%。

KN046的二期数据有三个亮点：1）ORR对比AG方案翻倍，甚至远高于其他PD-1联合化疗治疗的水平；2）有患者在治疗过程中实现了CR和PR，而有患者则是通过KN046的治疗实现了临床降期，这是化疗未曾实现的，属于极大的临床获益；3）6个月无进展生存率为62.3%，综合下来将远高于高于AG方案的5.4月。

综上，在KN046胰腺癌临床研究ENREACH-PDAC-01中，大概率不会出现肺癌研究出现的情况。

就按照目前KN046联合化疗治疗晚期胰腺癌的潜力来看，其有很大可能未来取代化疗成为晚期胰腺癌一线治疗的标准方案。

KN046胰腺癌三期临床在2022年已基本完成病人入组，不过要发布中期数据分析可能在下半年10月。

康宁杰瑞完成市值的救赎，唯有走好这步棋。

结语：以过往国内药企License out的交易历史为鉴，ADC、双抗两大领域单分子授权最高首付款记录由康方生物的双抗AK-112创造，ADC大多数授权分子均为一期临床后早期授权，但胜在数量多。

谁更胜一筹，未来见真章。

至于KN046，创新药的世界里总是有很多反转，只要最终结果一日未出，就不能判定一家公司“死刑”。