6月26日晚制药巨头辉瑞表示，公司将停止开发其尚处于临床试验阶段的肥胖症和糖尿病药物Lotiglipron，将把重点放在另一种口服减肥药物Danuglipron上，原因是Lotiglipron中期临床研究中服用该药的患者转氨酶升高。
转氨酶升高是判断肝细胞受损比较敏感的一项指标，多个BTK抑制剂治疗自免疾病受到该指标升高的困扰，Lotiglipron临床出现这一现象可能意味着部分患者肝细胞和肝功能受损。不过，辉瑞也表示：“没有患者出现与肝脏相关的症状或副作用，也没有患者出现肝衰竭或者需要治疗。”
目前，抛开已上市诺和诺德的口服索马鲁肽，全球口服小分子GLP-1RA领军者基本是礼来和辉瑞之争，中美华东合作的Vtv Therapeutics也在紧追临床进度，2023年4月礼来GLP-1R口服激动剂LY3502970启动III期，而辉瑞则计划等待Lotiglipron和Danuglipron二期临床均出炉择优选择最好的一个进军临床三期。
不过，从昨晚礼来的股价并没有因为辉瑞的“掉链子”而明显受益，可能市场并不认为这件事情对行业或者礼来起到正面的反馈。
01 辉瑞不乏在口服GLP-1有全军覆没的风险，礼来亦有隐忧
辉瑞公司首席执行官Albert Bourla表示：“口服小分子GLP-1RA的270亿美元的市场，辉瑞能从中占到100亿美元。”
这番话很可能源于其对公司“双子星”Danuglipron和Lotiglipron的充足信心，两者结构差异并不算太大。
（图源：氨基观察）
据悉，Lotiglipron（PF-07081532）是在Danuglipron基础上优化的分子，具有更长的半衰期，患者每天只需要口服一次，而后者需要每天口服两次。
2023年5月，Danuglipron率先公布了亮眼的数据：在通过对411名患有2型糖尿病的成年人进行的二期临床研究发现，所有剂量的Danuglipron均显著降低患者的HbA1c和空腹血糖水平，且服用120毫克Danuglipron的患者在16周内体重减轻了约10磅。
相比之下，已有索马鲁肽的三期临床结果显示：接受1mg注射剂的成年人在30周内平均减重约9.9磅；这可能意味着Danuglipron的减重效果能够媲美索马鲁肽，而且起效更快。
不过需要注意的是，尽管Danuglipron在减重的表现上比索马鲁肽的表现更好；但在降低血糖方面，Danuglipron没有一个剂量能比得上高剂量组（14mg）的索玛鲁肽片剂。
Danuglipron在安全性上也有隐忧，无论是在糖尿病还是肥胖适应症上，二期数据均展现了不小的安全性风险；在高剂量80mg-200mg治疗下，糖尿病2a期试验中分别有高达29%和22%的患者出现呕吐和腹泻，由于这个剂量窗中是唯一可以媲美索玛鲁肽片剂效果的剂量，所以选择治疗窗口将受到考验；而在肥胖适应症中，46%的人在接受200mg治疗后出现呕吐。
另外，在已有的三个II期临床数据中，Danuglipron均有增加患者舒张压的趋势，也有增加转氨酶的倾向。
视角转向礼来，其GLP-1R口服激动剂LY3502970并非没有隐忧。
在2022年10月礼来公布的临床一期结果显示：安全性方面，LY3502970组最常报告的治疗中出现的不良事件是恶心（47.1%）、食欲下降（45.1%）和呕吐（43.1%）。不过，这些发生在治疗早期，并随着时间的推移而减少，亦没有相关的肝脏异常和严重不良事件。
02 小分子GLP-1的安全风险机理未明，但巨头笃定这个方向
辉瑞小分子GLP-1RA的毒性尚未有明确的机理数据作为支撑，过往小分子GLP-1RA一直被业界视为是“高效低毒”的优解。
全球已上市的GLP-1RA几乎均为大分子多肽药物，需皮下注射，存在着用药依从性差、产能低、治疗成本高等限制；而小分子药物因其口服使用便捷、易于生产、价格低廉等优势，无疑能够弥补肽类药物的缺点。所以，小分子GLP-1RA药物成为各大制药巨头争先布局的对象。
（图源：氨基观察）
2019年，诺和诺德的口服索马鲁肽Rybelsus率先上市，成为全球第一款获得FDA批准的口服GLP-1RA。
据资料显示，Rybelsus是将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起构成的口服配方，SNAC基于它的亲脂性，能够嵌入到细胞膜上，帮助索马鲁肽和SNAC被细胞快速吸收，这一配方让索马鲁肽达到足够的口服生物利用度。另外，SNAC在胃部的溶解能够在局部提高环境的pH值，这不但能够提高索马鲁肽的溶解度，而且能够防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解。
相较于目前的多肽药物，小分子GLP-1RA如果能够做到“等效低毒”，无疑能够为大药厂们赚取更大的利润空间。
前段时间，诺和诺德因司美格鲁肽产能不足，随后多次宣布增加投资扩建或新建其在丹麦卡伦堡、Bagsvaerd和美国克莱顿的工厂，用以提升原料药的产能以及组装和包装的能力。
不过，多肽的工艺要求较高，单一合成釜产量较小（如固相合成大部分在1000L以下），因此司美格鲁肽全球供应紧张的问题并未解决。
而反观小分子药物，大多数是通过液相合成，在产能上没有固相多肽合成的限制。另外，生产项目管理也比多肽药物更有优势，成本较多肽相对可控。
03 在风中凌乱的国产“Better”们
作为小分子GLP-1RA先驱的辉瑞Lotiglipron出现问题，令国内一众“Fast Follow”或者“Me better”的玩家感到尴尬。
据猎药人俱乐部6月份的不完全统计，全球在研小分子GLP-1受体激动剂共有38款。
如果从目前国内企业进入IND临床阶段的小分子GLP-1受体激动剂统计，国内企业至少占了全球在研管线的1/3。
近日以来，能够看到越来越多的小分子GLP-1RA进入临床，包括信立泰的SAL0112片、苏州康宁杰瑞融合蛋白KN056、海思科HSK34890片等。
国内在研口服小分子GLP-1R激动剂厂商
昨晚辉瑞Lotiglipron失利，更有业内人士戏称：“国内可能先发Follow辉瑞口服GLP-1的反倒落入下风，Follow慢的可以转向礼来了。”
要说国内最尴尬的小分子GLP-1研发厂商是谁，无疑是早前就陷入舆论风波的齐鲁锐格医药。
辉瑞在2022年初就对锐格医药两创始人邱夏杨和钟敏提起诉讼，称两人在辉瑞任职期间创立了锐格医药，并涉嫌窃取辉瑞正在开发的胰高血糖素样肽1（GLP-1）药物相关的商业机密。随即，锐格医药积极展开答辩和反诉。
不过据材料显示，上海药物研究所&齐鲁锐格医药合作研发的小分子RGT1383（WO2020207474A1申请日20200410中的化合物289），结构与Danuglipron的确有相似之处。
（图源：氨基财经&医药速览）
查阅锐格医药官网，公司成立已经启动了超过15个发现项目。以管线进度看，两款GLP-1RAs研发进度最快，两者均为小分子口服药。
结语：据业内人士表示，消费者对于小分子GLP-1RA恶心呕吐（非长远不可逆）的忍耐度可能超出市场想象，如果没有其他新增较大的副作用，不会影响小分子GLP-1RA的市场空间和两巨头管线的顺利上市。
至于国内小分子GLP-1RA玩家们，真正检验临床执行力和改良技术的“内卷战”要来了。
