最近一拥而上、接近300项的新冠病毒肺炎临床试验引发争议，缺乏临床前药效研究，样本量较少、临床方案设计不科学导致的临床试验品质参差不齐是诟病的核心。

2020年3月初，北京化工大学生命学院童贻刚教授团队在穿山甲身上分离到一种新的冠状病毒GX_P2V，该病毒与新冠病毒的亲缘关系大大优于SARS病毒，被认为是理想的抗新冠病毒药物筛选模型。团队利用该模型筛选现有的药物近2500种，通过显微镜下观察药物对细胞病变的抑制效果，发现和验证了多种有效抑制冠状病毒的“老药”。

经过反复试验，确认“千金藤素”（Cepharanthine）效果最佳，该药物抗冠状病毒的半数抑制病毒剂量为0.98μΜ，对病毒入胞和入胞后均有强烈抑制作用。

消息一出，引发笔者的极大兴趣。围绕千金藤素目前的体外实验及后续的研究方向，我们从以下几个方面进行展开分析。

GX_P2V冠状病毒研究模型是什么？

2月25日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，相关药品应在体外实验中对新冠病毒具有明确的抑制作用，或动物实验结果支持开展新冠肺炎治疗临床研究。

诚如研究者在论文中提到的一样，由于SARS-CoV-2的传染性极强，不能在普通实验室培养，需要在生物安全水平为P3及以上的实验室方可进行。

而目前国内P3实验室并不多，以上海为例，上海市公共卫生中心生物安全三级实验室和复旦大学三级生物安全防护实验室是其中的两处。缺乏合适的动物模型及符合资质的实验条件是目前抗新冠病毒临床前研究的主要难点。

穿山甲冠状病毒GX P2V与 SARS-CoV-2受体结合域对比

童贻刚教授团队用的药物模型是在前期研究中从穿山甲身上分离到一株冠状病毒GX_P2V，该病毒对人没有明确的致病性，可以在普通P2实验室培养，而且该病毒与SARS-CoV-2的亲缘关系大大优于SARS病毒，与SARS-COV-2的S蛋白同源性达92.5%。

研究者用GX_P2E感染哺乳动物细胞Vero E6后，利用该模型筛选现有的药物近2500种，通过显微镜下观察药物对细胞病变的抑制效果，发现和验证了三种主要的有效抑制冠状病毒的“老药”，即千金藤素（cepharanthine）、塞拉菌素（selamectin）和盐酸甲氟喹（mefloquine hydrochloride）。在三种候选药物中，千金藤素对GX_P2V病毒的抑制作用最为显著。

抗冠状病毒药物筛选示意图

千金藤素是何方神圣？

查阅资料发现，千金藤素作为一种中草药的有效成分已经被批准用于多种疾病的治疗，具有40余年的临床应用历史，其安全性得到充分验证。

该药物是一种抗炎症和抗肿瘤的生物碱，已被批准用于白细胞减少症和矽肺及煤工尘肺的预防和治疗。它具有多种功能，例如抑制抗肿瘤药物的外排转运蛋白ABCC10，通过降低质膜流动性来抑制HIV-1的进入并与Hsp90的中央蛋白结合。

有文献表明，千金藤素对新冠病毒家族的其他病毒（SARS-CoV和OC43）均具有良好的抑制作用，曾用于SARS临床研究。Zhang等发现，千金藤素与SARS-CoV感染的哺乳动物细胞Vero E6共培养48h后，随着药物浓度的提高，细胞活性显著降低，半数毒性浓度（TC50）为21.38 ug/ml。

在本次千金藤素抗冠状病毒的研究中，其对Vero E6细胞的半数抑制病毒剂量（EC50）为0.98μΜ，从体外实验来看抑制效果显著。我们来对比下其他公开的抗新冠药物的体外实验结果，在Vero E6细胞体外实验中，瑞德西韦和氯喹的EC50分别为0.77μM和1.13μM，另一款广谱抗病毒药品法匹拉韦的EC50则比较高，达到61.88μM（当然，不同实验间数据存在一定差异）。

千金藤素抗冠状病毒活性检测结果

简言之，这个半抑制浓度EC50数值越低越好，说明只要很低的浓度，药物就能达到抑制效果。

后续临床开发有哪些路径？

需要明确的是上文中的穿山甲冠状病毒分离株GX_P2V仍是SARS-CoV-2研究的替代模型，候选药物在进入临床前，原则上还需在SARS-CoV-2药物模型中进行有效性验证。

疫情当下，研究者表示建议尽快考虑将千金藤素用于新型冠状病毒肺炎的临床试验。

有一定的动物试验做支撑，开展由研究者发起的临床试验（IIT）是一条通路。此外，考虑千金藤素作为已上市药物，可以通过申请化药2.4类，增加新型冠状病毒适应症，获得“特别审批”的渠道也可行，属于突发公共卫生事件应急处理所需药品的范畴。

在此次应对新型冠状病毒启动的“特别审批”通道里，国家药监部门目前批准了5个与新冠病毒肺炎治疗相关的药品，即吉利德的瑞德西韦、海正药业的法维拉韦（又称法匹拉韦）片、注射用西维来司他钠、CAStem细胞注射液和BDB-001注射液。

如千金藤素在临床上进展顺利，且疗效得到进一步验证。站在患者可及性角度，在价格和产能层面，从药智网查询到的信息，千金藤素的每盒单价在百元左右，均在大众可接受范围内。

在产能方面，作为已经上市的老药在国内拥有相对成熟的生产工艺和产线，国内有四家企业（沈阳管城制药有限责任公司，云南白药集团文山七花有限责任公司，云南生物谷药业股份有限公司，云南白药集团大理药业有限责任公司）可生产。

参考资料

1. Hua-Hao Fan,Li-Qin Wang, Wen-Li Liu, Xiao-Ping An, Zhen-Dong Liu, Xiao-Qi He, Li-Hua Song,Yi-Gang Tong. Repurposing of clinically approved drugs for treatment of coronavirus disease 2019 in a 2019-novel coronavirus (2019-nCoV) related coronavirus model

2. Zhang CH, Wang YF, Liu XJ, Lu JH, Qian CW, Wan ZY, et al. Antiviral activity of cepharanthine against severe acute respiratory syndrome coronavirus in vitro.