COVID-19肆虐全球已近一年半的时间，截至5月16日，全球现有确诊患者约2124万人，累计确诊约1.6亿人，死亡约339万人。我国虽然疫情基本得到控制但仍有起伏，截至5月16日，我国现有确诊患者1271人（其中，台湾882人，香港89人，澳门1人），累计确诊94750人，死亡4858人。

冠状病毒是一类形似日冕状的RNA病毒，是已知RNA病毒中具有最大基因组的病毒。自1965年首次分离出人类致病的冠状病毒以来，已有7种冠状病毒被发现可以导致人类产生疾病。其中，有4种冠状病毒HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43可以导致人类出现轻度呼吸系统疾病，这些疾病在临床上占呼吸道感染疾病的10%-30%。其余的三种冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2（新型冠状病毒）作为高致病性冠状病毒，其致死率高达10%-30%。

虽然，各国已批准多种疫苗上市，并开始大规模接种，然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因，接种疫苗后感染并不鲜见。当前，COVID-19病毒靶点药物中，吉利德RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西伟已被批准上市，罗氏和再生元靶向S蛋白的鸡尾酒疗法REGN-COV2(casirivimab/imdevimab)已在美国授予紧急使用授权（EUA），但正如可结合不同S蛋白结合域的鸡尾酒疗法REGN-COV2在治疗中产生更好的疗效一样，开发新型、有效的抗病毒药物对减少住院时间及死亡率仍十分必要，而且各大药企对新型抗病药物也仍然报有浓厚的兴趣。

3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，目前已在12种病毒中发现3CL蛋白酶，12种病毒中3CL蛋白酶氨基酸序列如下图所示。

12种病毒中，人们对SARS病毒和COVID-19（SARS-COV-2）病毒的3CL蛋白酶结构研究最多，尤其是COVID-19病毒，目前已有167条晶体结构数据。

开发3CL蛋白酶抑制剂，尤其是利用当前大火的AI技术开发3CL蛋白酶抑制剂，日趋热门。虽然各种针对3CL蛋白酶的研究成果陆续发表，不同3CL蛋白酶抑制剂相继展现在人们面前，然而进入临床的却极为有限，仅有辉瑞两款在研产品（PF-07304814和PF-07321332）处于临床阶段，且均处于临床1期阶段。

PF-07304814为静脉注射剂，是3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231的前药。

临床前试验显示，PF-00835231可与瑞德西韦产生非常好的协同抗病毒效果。

与PF-07304814不同，PF-07321332可直接作用于3CL蛋白酶，且活性更强，给药更方面可口服。

PF-07321332分子结构

PF-07321332单药在分子水平对病毒的抑制活性：IC50=19nM。在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF-07321332单药对病毒抑制活性：EC50 分别为 62、99和56 nM。

3CL蛋白酶上市公司谁更牛？

1、先声药业宣布与上海药物所就口服3CL蛋白酶抑制剂达成合作；

2、众生药业（002317）：众生睿创（众生药业）积极布局广谱抗新冠病毒药物的研发，包括以3CL Protease为靶点的广谱抗新型冠状病毒口服药物项目，目前已经进入关键的临床前研究开发阶段；

3、广生堂（300436）：广生堂与上海药明康德3CL蛋白酶抑制剂用于新冠病毒感染治疗的一类新药研发项目签署了开发合同。目前上述项目尚处于临床前研究阶段（这个得到2023年）；

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