11月18日,中国国家传染病医学中心主任张文宏在海口举行的第六届海南国际健康产业博览会上表示,在国家有效防控策略下,新冠病毒致死率已经非常低,但改变不了病毒变异带来的极快传播速度。
张文宏表示,新冠病毒在自然界规律发展下,逐渐进入稳定期,而且对人类造成的损害也在逐渐降低。
有了这样的前提,为疫情防控逐步开放提供了先决条件,防控开放预期下,市场中莲花清瘟、止咳药、感冒药甚至呼吸机和血制品,这些都是治标的东西,而治本的东西在上面的视频,专家都反复强调了:自身免疫力,可见应对新冠最重要的一点就是提高自身免疫力。
尤其海外,已经将提高自身免疫力作为防控病毒的重要手段。
《新加坡公布防疫“松绑”三个月数据:确诊病例持续下降,致死率不到0.1%》
所以我们可以前瞻的预判一下市场中挖掘的可提高免疫力的独家品种。
未被市场挖掘的价值一:病毒专家称,补充谷胱甘肽可快速提高免疫力
分享一个存在很大预期差的,可快速提升免疫力的品种:谷胱甘肽。
疫情早期,钟南山院士提出了全民佩戴口罩,关键的口罩为防控做出了巨大贡献,在后疫情期间,免疫力就是升级版口罩。因为大家不得不聚集,一些特定的场合不能佩戴口罩,比如聚餐、卡拉OK、运动健身等等,而这种特定的场合是最考验自身免疫力的时候,也就凸显了谷胱甘肽的重要性。尤其是免疫力低下的老人和幼童。
生产谷胱甘肽的龙头企业是谁?金城医药,而保健品属于食品级,有资质生产食品级谷胱甘肽的企业是谁?还是金城医药。金城是全球谷胱甘肽龙头企业,谷胱甘肽的主要生产厂商是公司和日本协和,且金城占领市场的大部分份额。
谷胱甘肽是什么?谷胱甘肽(Glutathione)是人体内源性物质,是具有重要生理功能的天然活性肽。该物质早在1921 年由霍普金斯(Frederick Gowland Hopkins)发现,这位科学家是剑桥大学生物化学系的创始人,还因一生中发现了多种维生素,被授予了诺贝尔奖。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸缩合而成的活性三肽,广泛分布于:1)在人体中,在婴幼儿时期,体内含量最高,随着年龄增长而减少;2)在自然界中,主要存在于 酵母菌、动物肝脏、肌肉及血细胞中,一些植物也含有较高的谷胱甘肽,比如西红柿。
谷胱甘肽起什么作用?谷胱甘肽在细胞内以还原型(GSH)和氧化型(GSSG)两种形式存 在,其在生物体内具有多种重要的生理功能:1)参与细胞内的氧化还原反应;2)参与胞细内代谢循环;3)维持细胞还原状态;4)参与 DNA 的合成、修复及蛋白质的合成。保 持适宜的 GSH/ GSSG 比率是细胞生存的关键,其中还原型谷胱甘肽的合成被认为是细胞抵 抗氧化损伤和自由基产生的一种关键防御机制。
目前,谷胱甘肽在国内外的医药、食品等行业已有较多应用。
在医药领域,谷胱甘肽主要应用于清除自由基、提高免疫力、护肝、解毒,并因此具 有的美白作用在医美领域广泛应用,是美白针、部分美白护肤品和口服美白保健品的主要成分。其对辐射病及辐射防护、抗过敏、增加视力及眼科疾病、抗衰老、改善某 些疾病的病程和症状等也具有作用。
在食品领域,以谷胱甘肽为功能的活性因子,还可制成不同类型的功能食品,如饮料、嗜好品(糖果等)、乳制品、面类食品、发酵食品以及专为一些特殊人群(如孕妇、婴幼 儿及病人等)生产的口服保健品等。
同时,由于内源性谷胱甘肽缺乏是多种人类疾病发病机理的重要因素,其医用价值仍在被 持续挖掘。2020 年初,新冠疫情肆虐全球,根据《医药地理》于 2020 年 5 月发布的《谷 胱甘肽的内源性缺乏是新型冠状病毒感染最可能导致严重症状和死亡的原因:基于文献数 据和自身观察的假设》提及:“谷胱甘肽的抗病毒作用是非特异性的,因为已知还原型谷 胱甘肽(GSH)抑制各种类型病毒的复制,因此,有理由相信谷胱甘肽也对新型冠状病毒 具有抑制作用。”该研究团队的观察结果表明:“与轻症患者相比,中重度 COVID-19 感染 患者的谷胱甘肽水平较低,ROS 水平较高,ROS/GSH 比值更高,这表明新型冠状病毒 SARS-CoV-2 不能在细胞谷胱甘肽水平较高的情况下主动复制,且较轻的临床症状则表明 病毒载量较低。这使得谷胱甘肽成为用于治疗各种病毒感染的有前途的药物。”
近年来,谷胱甘肽在动植物领域的商业用途也在不断被开发:
在植物种植领域,根据《植物谷胱甘肽研究进展》(2010,江西农业学报),谷胱甘肽是植物中普遍存在的硫醇,在还原硫的贮存和运输、蛋白质合成及植物抗逆性方面均 有重要作用。
应用方面,根据《钟化有机水溶肥——肽丰收~(TM)在草莓上的应用效果》(2019,中国农技推广),日本钟化株式会社推出的钟化有机水溶肥——肽丰收 TM,具有显著的增产增收和品质提升效果。
在动物养殖领域,根据《谷胱甘肽发酵生产及其在动物饲料工业中的应用》(2019,江汉大学学报),在动物保健领域,谷胱甘肽作为一种高效且安全的新型饲料添加剂, 具有增强免疫、节约饲料、促进生长、改善肉类品质的功能。且其广泛使用能显著减 少动物养殖过程中抗生素的用量,保障动物食品安全。
谷胱甘肽主要应用方向梳理
医疗和保健品市场规模增长+动植物应用市场蓝海待开发,我们认为谷胱甘肽对应的是一 个百亿级的市场。谷胱甘肽的应用方向多样,仅从公立医院谷胱甘肽市场销售规模来看,近年来已保持在 20 亿元以上;未来随更多医疗用途的谷胱甘肽品种推出,再叠加亚洲消费者对美白和全球消费者对抗衰老的需求,以及谷胱甘肽于生物肥和饲料添加剂的应用商业化刚刚起步,我们认为,谷胱甘肽下游应用市场潜力大,这也同样有利于提升上游原料 药公司、技术研发公司的业绩。
参照海外提高免疫力的成功经验:未来对谷胱甘肽重大价值的可行性分析:
2020年的5月份,俄罗斯库尔斯克国立医科大学遗传与分子流行病学研究所生物学的 Polonikov 教授的一篇文章:《谷胱甘肽的内源性缺乏是新型冠状病毒(COVID-19)感染最可能导致严重症状和死亡的 原因:基于文献数据和自身观察的假设》。结论是人体内源性谷胱甘 肽缺乏是最可能导致严重症状和死亡的原因,谷胱甘肽缺乏可能与 疾病的临床症状有关。已知谷胱甘肽可抑制各种病毒如流感病毒和 一些其他 RNA 病毒的复制。急性呼吸窘迫征患者肺泡液中谷胱甘肽 的缺乏,可能会加剧活性氧/氧化应激和炎症引起的肺细胞损伤,谷胱甘肽前体可有效预防和治疗这些病理状况。这个观点一旦被国内专家认同,市场会有如何反应?
未被市场挖掘的价值二:大牛股众生药业上游SM1中间体
还有一个重要品种被市场忽略,众生药业因为子公司众生睿创的3CL蛋白酶抑制剂新冠药RAY1216在广州3期临床(预计23年Q1将完成入组),如果成功将是重磅国产新冠药单品,从0-1。
1)目前美国FDA已批准Paxlovid和Molnupiravir两款口服新冠药物上市,分布代表3CL蛋白酶和Rdrp聚合酶抑制剂方向,Paxlovid的临床数据显示对比空白对照组,试验组减轻高风险人群89%的住院及死亡风险,而Molnupiravir只有30%,到4月末美国市场上口服新冠药物处方90%已基本转为后上市的Paxlovid。
Paxlovid是全球销售规模最大的口服新冠药物,自2021年12月-2022年10月,美国ASPR已分发了800多万人份的Paxlovid,生产企业辉瑞预计2022年销售额将超过200亿美元。目前Paxlovid已在国内上市,定价为2300元一疗程。
2)众生睿创与辉瑞Paxlovid均为3CL蛋白酶抑制剂方向,在众生睿创前期的剂量探索性研究(IIT研究)中,与安慰剂组相比均具有统计学显著性差异,安全性、耐受性良好。
3、当前主要新冠药的药物机制
3CL蛋白酶:辉瑞(Paxlovid),先声药业(SIM0417),众生睿创(RAY1216),君实生物(VV993);
RdRp抑制剂:真实生物(阿兹夫定),君实生物(VV116),科兴制药(SHEN26),歌礼制药(ASC10);
雄激素受体拮抗体:开拓药业(普克鲁胺);
业绩上来说,金城医药SM1片段出货量最大。后续最大的增量应该是源自获批的盐野义S-217622和未来会获批的众生药业RAY1216。众生药业RAY1216没有公布分子式,但估计与盐野义S-217622类似,两者都不需要搭配利托那韦服用且能改善症状(不用再靠中药来改善症状)。众生药业与盐野义新冠药物就像君实生物VV116与remdesivir(瑞德西韦)的关系。有不少人问我众生药业中间体相关受益个股,以上就是答案。
金城医药在辉瑞SM1、SM2端的布局和产能、投产情况;HR2002的销售情况,主要是辉瑞3CL新冠药奈玛特韦产业链还是MPP产业链,毛利率情况;公司在其他3CL如盐野义,其他新冠口服药是否有布局?
目前做SM1全产业链,第一步HR2002,然后加氢到SM1,最后做到T13,还有产业链上的EDC。在深冷、加氢和大规模溶媒回收上有优势,HR2002已经投产产能达400吨,加氢的产能SM1已达100-200吨,根据需求灵活调整。一季度公司由于奥运停产了20天,但到目前为止依然销售了50多吨HR2002,销售收入2亿元。未来的销售一是辉瑞链条,二是印度和国内的MPP,印度产生效益快,三季度前甚至上半年可产生效益。
盐野义的3CL需要四个中间体,目前我们产能上有三个,分别是53-8、76-7和36-4,后两个比较难做,之所有我们做的这么快,主要还是和之前头孢中间体的匹配度高,目前在盐野义在询价阶段。
未被市场挖掘的价值三:退烧常备药--头孢
除此之外,新冠患者感染发烧,通过头孢来消炎也是常规手段,而金城医药是头孢全球龙头,市占率达到60%以上。
作为常规消炎的头孢,也是在药物储备之列的,这也是未来的业绩增长点。
未被市场挖掘的价值四:万物皆可合成的合成生物
埃隆马斯克在接受印尼历史上最年轻的部长迪姆·马卡里姆(Nadiem Makarim)采访时,提出了“合成生物学方面有很多的机会,围绕合成信使RNA。这将成为医药领域的一场革命。
我认为,类比于音频从模拟走向数字化,合成RNA,就是医药正在走向数字化。这是一场比大多数人所意识的更为深刻的革命。“
金城从2009年就开始探索合成生物学了。当时公司搭建了生物发酵平台,随后引进菌种生产,并没有意识到会进化成现在的合成生物学。随着理论基础不断成熟,公司能够完成菌种改良;如今只要接入上游基因技术平台,公司能在短期内运转“细胞工厂”。
这些年,环保要求不断提高,现在甚至要求土壤监测指标必须达标,今后还会有“双碳”的新挑战。
金城医药自主开发酶,之后综合运用酶催化、合成生物学等技术,能够实现降低成本与减少排放的效果。这是一种通过生物合成技术,替代传统化学法的全新的生产制造方式。
我们已经在现有传统产品做过两次绿色化革新实验,都取得了理想的成果。今后还可以开展CMO\CDMO服务的形式,这也会成为我们全新的业务形态。
基于生物合成的技术优势,我们可以用于生产原料药,制造应用于大健康领域的新材料,绕过传统化学方法,以低成本、绿色环保的方式获取资源。
此外,还可以通过生物合成法,取得一些大自然中稀缺的资源。理论上只要“细胞工厂”足够强大,任何物质都可以合成,达到“万物皆可合成”的效果。
基于这种理论,公司的天花板在哪里?