注：此文来自GZH文章“原料药合成工艺开发”

化合物1属于环谷氨酰胺类似物，是合成多个新冠口服药物分子的关键中间体

包括Paxlovid，代号PF-07321332。今天，我们一起来看一下这个片段的合成路线。

路线一：

1.N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型）；

2.二氧化铂氢化还原氰基后，碱性胺酯交换关环得到化合物1；

3.也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基，直接关环得到化合物1。

4.两步或者三步反应，总收率最高66%。kg级路线

路线二：

1.N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与烯丙基溴反应，构建出新的手性中心2（单一构型）；

2.用Boc保护酰胺后，Lemieux-Johnson氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基4；

3.甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟5；

4.雷尼镍氢化还原关环得到化合物6（双Boc产物）。

5.总共5步反应，86%总收率。g级路线。

参考文献：J. Org. Chem. 2021, 86, 13104−13110

点评：

1.辉瑞Paxlovid中的PF-07321332片段，溴乙腈几乎是绕不开了：按照可以工业化生产的角度看，PF-07321332必须要用到方法一，因为这是公斤（KG）的制备方法，方法二虽然总收益率高，但是是克级（g级）路线，产业化的基础不强。

2.卡隆酸酐是不是一定需要尚不确定，Paxlovid应该需要，其他的新冠治疗药物（如盐野义的新冠药物）是不是需要不确定。但是溴乙腈肯定需要，因此溴乙腈是有预期差的。

3.飞凯材料拥有全球70%的溴乙腈产能，前途不可限量