JAK巴瑞替尼真正的拥有者是谁？
小牛拗
2022-01-16 10:58:35
世界卫生组织公告，建议将巴瑞替尼与皮质类固醇相结合用于治疗新冠肺炎重症患者。资料显示，巴瑞替尼是一款 JAK1/2 抑制剂，由美国 Incyte 制药公司研制，后又商业化授权给礼来制药。 688192迪哲 招股书显示JAK已经来到了临床II期，礼来亚洲基金又是贵司前十大股东
从迪哲医药上市 看国内JAK1抑制剂的竞争局势曾作为阿斯利康中国创新中心存在的迪哲医药，几乎继承了老东家的所有在华资产。从人才，到专利，再到资金，阿斯利康对迪哲医药的支持可谓不遗余力。也因此，迪哲医药自成立伊始就备受关注，并得到了包括礼来亚洲、红衫资本在内的诸多资本大佬的一路支持。但将目光回到迪哲医药的研发管线，除了JAK1抑制剂已进入关键II期临床试验而稍有竞争力外，其余在研产品均处于早期阶段，迪哲医药是否担得起这么多的关爱？核心产品JAK1抑制剂迪哲医药建立的管线组合全部为小分子产品，拥有4个处于临床阶段并用于多个适应症的创新药物，以及多个处于临床前研究阶段的候选创新药物。这其中DZD4205为迪哲医药最主要的核心产品。DZD4205是一种全新的特异性JAK1酪氨酸激酶抑制剂，迪哲医药于2017年10月从阿斯利康获得DZD4205的全球发明专利及其对应的知识产权。迪哲医药推进DZD4205的首个适应症临床试验为外周T细胞淋巴瘤（PTCL），是全球首个针对PTCL开展临床试验的JAK1特异性抑制剂，已于2020年9月获美国FDA授予用于治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定。与其它JAK抑制剂相比，DZD4205具有以下几个方面产品优势：一是针对JAK1靶点的特异性。DZD4205能够强效且高选择性地抑制JAK1酪氨酸激酶，相对JAK家族其他成员，其选择性大于200倍，故可减少因抑制JAK家族其他成员而导致的不良反应。DZD4205与获批肿瘤适应症JAK抑制剂靶点选择性比较，来源：迪哲医药招股书二是良好的药代动力学特征。DZD4205半衰期在45~50小时左右，适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从性；药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。DZD4205与其他上市或在研的JAK抑制剂药代动力学数据比较，来源：迪哲医药招股书三是对于复发难治性PTCL疗效显著。目前已批准用于治疗复发难治性PTCL的药物多为HDAC抑制剂，包括罗米地辛、贝林司他和西达本胺。这些HDAC抑制剂临床疗效有限，主要疗效终点客观缓解率约为25%-28%。而DZD4205在II期推荐剂量（150 mg）水平的客观缓解率达到51.9%，且对既往西达本胺治疗失败的患者也有显示疗效。DZD4205与上述治疗复发难治性PTCL已获批药物的疗效比较情况，来源：迪哲医药招股书四是良好的安全性优势。初步数据显示，DZD4205治疗复发难治性PTCL在II期推荐剂量水平的CTCAE 3级或以上不良事件发生率、严重不良事件发生率、导致终止治疗不良事件发生率均低于大多数已获批药物。DZD4205与复发难治性PTCL已获批药物的安全性比较情况，来源：迪哲医药招股书目前，迪哲医药已就DZD4205启动了针对复发难治性PTCL的国际多中心II期单臂关键性临床试验，预计于2023年一季度可分别在美国FDA和中国国家药监局提交上市申请。除了抗肿瘤适应症，迪哲医药还开展了DZD4205针对炎症性肠病的I期临床试验，正在开发针对眼科疾病（干眼症）的滴眼液和针对皮肤疾病（特应性皮炎）的软膏等局部用药特殊制剂，以最大程度挖掘产品的价值潜力。DZD4205适应症研发情况来源：迪哲医药招股书作为迪哲医药拥有诸多优势的主打产品，DZD4205在JAK1抑制剂这一细分赛道的竞争中潜力如何？JAK1：最热门的靶点之一JAKs是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，介导I型和II型细胞因子产生的信号，并通过JAK/STAT信号通路传递。首先，细胞因子结合膜表面受体后诱导受体亚基的多聚化，从而活化膜内的JAKs；活化的JAKs此后将磷酸化信号传导给转录激活子（STAT），并导致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可进入细胞核内并调节JAK/STAT靶基因的表达。这些基因往往与免疫调节、细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤的发生发展密切相关。不同的JAK家族成员，控制不同的STAT，从而产生特异的生物学效应。JAKs作用机制，来源：迪哲医药招股书JAK/STAT通路抑制在治疗自身免疫疾病方面的效果最先被证明，不同JAK激酶亚型的作用机理已有较多研究成果。其中，JAK1广泛存在于体内各种组织和细胞中，与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，是免疫、炎症等疾病领域的重要靶点。JAK2可单独介导EPO等细胞因子，与血液细胞的增殖分化密切相关，因此抑制JAK2会影响血细胞和淋巴细胞的生成，造成贫血，从而产生较大的毒副作用。JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导，以上细胞因子对诱导T细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、增强自然杀伤细胞（NK细胞）的活性和IFN等其他细胞因子的诱导具有重要作用，因此，选择性JAK3抑制剂有望对器官移植、自身免疫性疾病等治疗具有重要作用。JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。JAK/STAT信号通路图，来源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_55254.html鉴于JAK家族抑制剂实在过于庞杂，篇幅有限，本文只对其中最热门的JAK1抑制剂进行介绍。2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为55亿美元，预计2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。中国JAK1抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019年约为4亿元人民币，预计2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。竞争加剧，战局日趋火爆截至11月结束，全球已上市的JAK1抑制剂共有8个产品，包括诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来的Peficitinib、艾伯维的Upadacitinib、吉利德的Filgotinib、日本烟草的Delgocitinib，还有2021年9月在英国获批的Abrocitinib，由辉瑞研发。其中，吉利德的Filgotinib和艾伯维的Upadacitinib为选择性JAK1抑制剂，其它产品为可抑制JAK1的非选择性JAK抑制剂
从迪哲医药上市 看国内JAK1抑制剂的竞争局势曾作为阿斯利康中国创新中心存在的迪哲医药，几乎继承了老东家的所有在华资产。从人才，到专利，再到资金，阿斯利康对迪哲医药的支持可谓不遗余力。也因此，迪哲医药自成立伊始就备受关注，并得到了包括礼来亚洲、红衫资本在内的诸多资本大佬的一路支持。但将目光回到迪哲医药的研发管线，除了JAK1抑制剂已进入关键II期临床试验而稍有竞争力外，其余在研产品均处于早期阶段，迪哲医药是否担得起这么多的关爱？核心产品JAK1抑制剂迪哲医药建立的管线组合全部为小分子产品，拥有4个处于临床阶段并用于多个适应症的创新药物，以及多个处于临床前研究阶段的候选创新药物。这其中DZD4205为迪哲医药最主要的核心产品。DZD4205是一种全新的特异性JAK1酪氨酸激酶抑制剂，迪哲医药于2017年10月从阿斯利康获得DZD4205的全球发明专利及其对应的知识产权。迪哲医药推进DZD4205的首个适应症临床试验为外周T细胞淋巴瘤（PTCL），是全球首个针对PTCL开展临床试验的JAK1特异性抑制剂，已于2020年9月获美国FDA授予用于治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药资格认定。与其它JAK抑制剂相比，DZD4205具有以下几个方面产品优势：一是针对JAK1靶点的特异性。DZD4205能够强效且高选择性地抑制JAK1酪氨酸激酶，相对JAK家族其他成员，其选择性大于200倍，故可减少因抑制JAK家族其他成员而导致的不良反应。DZD4205与获批肿瘤适应症JAK抑制剂靶点选择性比较，来源：迪哲医药招股书二是良好的药代动力学特征。DZD4205半衰期在45~50小时左右，适合每日一次给药，有助于提高患者的用药依从性；药代动力学（PK）个体间差异小，有利于剂量的预测以达到良好的安全、获益平衡。DZD4205与其他上市或在研的JAK抑制剂药代动力学数据比较，来源：迪哲医药招股书三是对于复发难治性PTCL疗效显著。目前已批准用于治疗复发难治性PTCL的药物多为HDAC抑制剂，包括罗米地辛、贝林司他和西达本胺。这些HDAC抑制剂临床疗效有限，主要疗效终点客观缓解率约为25%-28%。而DZD4205在II期推荐剂量（150 mg）水平的客观缓解率达到51.9%，且对既往西达本胺治疗失败的患者也有显示疗效。DZD4205与上述治疗复发难治性PTCL已获批药物的疗效比较情况，来源：迪哲医药招股书四是良好的安全性优势。初步数据显示，DZD4205治疗复发难治性PTCL在II期推荐剂量水平的CTCAE 3级或以上不良事件发生率、严重不良事件发生率、导致终止治疗不良事件发生率均低于大多数已获批药物。DZD4205与复发难治性PTCL已获批药物的安全性比较情况，来源：迪哲医药招股书目前，迪哲医药已就DZD4205启动了针对复发难治性PTCL的国际多中心II期单臂关键性临床试验，预计于2023年一季度可分别在美国FDA和中国国家药监局提交上市申请。除了抗肿瘤适应症，迪哲医药还开展了DZD4205针对炎症性肠病的I期临床试验，正在开发针对眼科疾病（干眼症）的滴眼液和针对皮肤疾病（特应性皮炎）的软膏等局部用药特殊制剂，以最大程度挖掘产品的价值潜力。DZD4205适应症研发情况来源：迪哲医药招股书作为迪哲医药拥有诸多优势的主打产品，DZD4205在JAK1抑制剂这一细分赛道的竞争中潜力如何？JAK1：最热门的靶点之一JAKs是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，介导I型和II型细胞因子产生的信号，并通过JAK/STAT信号通路传递。首先，细胞因子结合膜表面受体后诱导受体亚基的多聚化，从而活化膜内的JAKs；活化的JAKs此后将磷酸化信号传导给转录激活子（STAT），并导致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可进入细胞核内并调节JAK/STAT靶基因的表达。这些基因往往与免疫调节、细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤的发生发展密切相关。不同的JAK家族成员，控制不同的STAT，从而产生特异的生物学效应。JAKs作用机制，来源：迪哲医药招股书JAK/STAT通路抑制在治疗自身免疫疾病方面的效果最先被证明，不同JAK激酶亚型的作用机理已有较多研究成果。其中，JAK1广泛存在于体内各种组织和细胞中，与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，是免疫、炎症等疾病领域的重要靶点。JAK2可单独介导EPO等细胞因子，与血液细胞的增殖分化密切相关，因此抑制JAK2会影响血细胞和淋巴细胞的生成，造成贫血，从而产生较大的毒副作用。JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导，以上细胞因子对诱导T细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、增强自然杀伤细胞（NK细胞）的活性和IFN等其他细胞因子的诱导具有重要作用，因此，选择性JAK3抑制剂有望对器官移植、自身免疫性疾病等治疗具有重要作用。JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点。JAK/STAT信号通路图，来源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_55254.html鉴于JAK家族抑制剂实在过于庞杂，篇幅有限，本文只对其中最热门的JAK1抑制剂进行介绍。2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为55亿美元，预计2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。中国JAK1抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2019年约为4亿元人民币，预计2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币，2019年至2024年及2024年至2030年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。竞争加剧，战局日趋火爆截至11月结束，全球已上市的JAK1抑制剂共有8个产品，包括诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来的Peficitinib、艾伯维的Upadacitinib、吉利德的Filgotinib、日本烟草的Delgocitinib，还有2021年9月在英国获批的Abrocitinib，由辉瑞研发。其中，吉利德的Filgotinib和艾伯维的Upadacitinib为选择性JAK1抑制剂，其它产品为可抑制JAK1的非选择性JAK抑制剂
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