基于CRISPR疗法面临伦理压力，之前基因编辑相关疗法商业化道路一直坎坷，本次英国批准基因编辑疗法药物商用，标志着该疗法在商用层面的重大突破，也给后续采取类似技术路线的药物开辟道路。

英国一直是基因工程的前沿国家，早在20多年前，克隆羊多利便是由英国威尔穆特的团队“制造”出的，而我国在基因编辑以及基因工程领域的研究多处于实验室阶段，能够商用的条件不成熟，但由于产业出现突破性事件，未来相关领域的研发和商用进展有望超预期加速。

今天分享的标的是香雪制药（300147）：

公司开发的针对软组织肉瘤的TCR-T疗法-TAEST16001，是中国首个获得IND批件的TCR-T细胞免疫治疗产品。在2022ASCO年会上，香雪制药公布了TAEST16001的I期临床结果，数据显示，肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%，其安全性和有效性的临床研究结果与同场作口头报告的GSK同靶点产品的临床结果相当，目前已在中国启动II期临床研究（2023年初开始Ⅱ期临床）。   

国内布局 TCR-T疗法的公司有立凌制药、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、金斯瑞生物科技、深圳因诺免疫，香雪制药，来恩生物、天科雅、广州泛恩生物等。  

公司核心决策层在10年前就搭建了团队，在精准医疗技术上布局，成为全球第二家开展高亲和性T细胞受体平台技术、基因治疗技术的研发机构，是国际上唯一同时横跨TCR-T和TCR药物两大技术的公司。

目前，已有两个产品已在中国获得IND批件，其中第一个产品是TAEST16001，适应症为软组织肉瘤，目前正在进行II期临床研究；第二个产品是TAEST1901，适应症为原发性肝癌，即将启动I期临床研究。   

TCR-T=基因编辑吗？——不等价，但是CRISPR/Cas9基因编辑技术的重要应用！

2022年第37届癌症免疫治疗学会（SITC）年会发表了一项I期研究结果，这项研究宣告了基因编辑技术在肿瘤细胞疗法上的应用，带来了全新概念的TCR-T疗法，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，改造患者自体的新抗原特异性T细胞受体（NeoTCR），完成基于个体化基因编辑的细胞疗法。该结果同样在11月10日在线发表在顶尖学术期刊Nature上。这项技术的诞生有望在肿瘤治疗领域开辟全新的道路。

为什么是TCR-T？

目前CAR-T疗法在血液瘤中的疗效已得到验证，目前全球已上市7款治疗血液瘤的CAR-T疗法（其中一款在国内上市），但在实体瘤中，由于可用抗原的稀缺性、肿瘤的异质性或肿瘤的免疫抑制一直效果不佳。

而TCR疗法被认为是治疗实体瘤的有效方式。

TCR疗法的市场空间？

首个获批的TCR疗法是Immunocore的Tebentafusp，于2022年1月获批上市，治疗葡萄膜黑色素瘤，2022年首年销额达1.41亿美元，今年Q1销额0.52亿美元。即单病种近10亿市场空间+40-50%的增速。

对标香雪制药当前的市值，当前IMCR市值160亿人民币左右，大约8xPS。按相对保守的测算，单病种TCR疗法100亿估值，香雪制药目前仅40亿估值，未能反映公司新药的价值，在基因编辑为代表的基因疗法加速落地的情况下，公司距离商业化最近，有望成为国内首家TCR-T疗法落地的药企。

————分界线————TCR疗法相关知识科普（补充）

1、TCR疗法的概念和发展

有关TCR疗法的概念，早在1986年就由巴塞尔免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。Michael Steinmetz博士将一个T细胞的 TCR 基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性，这是当今TCR疗法的祖先。不过，在TCR疗法的后续开发过程中，因为安全性等问题遭受过严重的挫折，导致进展缓慢。    

2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。成为全球首个上市的TCR药。

TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。

TCR-T的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

过继性T细胞转移（ACT）是肿瘤治疗中最有前途的免疫治疗方法之一。目前有四种成熟的ACT技术，包括自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、抗原特异性内源性T细胞治疗（ETC）、T细胞受体工程T细胞治疗（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）。TIL和ETC疗法分别依赖于从肿瘤或外周血中分离和体外扩增T细胞，而TCR-T和CAR-T疗法利用T淋巴细胞的基因修饰赋予它们肿瘤抗原特异性。

2、TCR-T疗法的流程

在技术流程上，TCR-T治疗大致上可以分为6个步骤：

①筛选和确定肿瘤上合适的特异性抗原，以及对抗原有高度特异性的TCR αβ链序列；

②从患者体内分离出T细胞；

③将TCRαβ序列包入病毒基因组，构建病毒载体；

④病毒转染T细胞，将目标TCR序列引入T细胞，从而获得特异性TCR-T细胞；

⑤TCR-T细胞体外培养、大量扩增；

⑥将数量合适的TCR-T细胞回输患者体内

3、个体化TCR-T疗法带来了什么

发表于SITC年会的I期研究使用的NeoTCR-P1 T细胞是用于治疗实体瘤患者的个体化TCR-T疗法。该疗法通过精准的基因工程技术，对新抗原TCR进行预测，随后使用预测 的新抗原HLA捕获试剂，从患者体内分离出T细胞，并基于CRISPR/Cas9非病毒精确基因组编辑技术，同时敲除两个内源性TCRα和TCRβ基因序列，直接将能精准识别肿瘤特异性抗原的TCR序列插入，从而完成个体化TCR-T细胞的改造。该技术较传统TCR-T疗法具有更为精准化个体化的治疗，并且因为不通过病毒载体编辑技术，从而减少安全上的隐患。