本文将详细拆解辉瑞口服药的基本信息供大家参考。

Paxlovid的组成：

Paxlovid由300mg（两片150mg片剂）的PF-07321332和一片100mg的利托那韦片进行组合给药供新冠患者口服。

每天给药2次，持续5天。

为何需要两种药物？因为PF-07321332是3CL蛋白酶抑制剂，利托那韦为复方制剂，利托那韦有助于减缓PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，增强其抗病毒活性。

一．利托那韦

利托那韦别名瑞托纳韦，英文名称:Ritonavir，分子式:C37H48N6O5S2，CAS:155213-67-5，它是人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，原本主要用于治疗艾滋病，目前成为辉瑞新冠口服药Paxlovid组合中的一种。

目前已知的利托那韦合成路线共有7种，合成路线就不一一列举了，中间体也不止一种，价格也各不一样，这一点从精华制药的互动易也可看出。

利托那韦的原研企业为艾伯维，2020年因全球药物供应短缺问题放弃全球专利权，国内有部分企业可直接生产利托那韦及利托那韦的多种类中间体，与之相关的上市公司如下（排名不分先后）：

1.精华制药：子公司森萱医药利托那韦中间体产能230吨，市占率70%；

2.海特生物：子公司厦门蔚嘉主要进行利托那韦、洛匹那韦的中间体生产销售；

3.东北制药：公司在2016年拥有利托那韦的制备方法专利，但处于研发早期状态；

4.上海医药：持股的上海迪赛诺化学制药，有利托那韦产品获批生产；

5.凯立新材：公司生产的钯炭催化剂用于利托那韦的生产；

6.科伦药业：公司的洛匹那韦、利托那韦复方制剂已批量试生产；

7.东亚药业：公司官网有利托那韦产品销售；

8.汇鸿集团：参股公司安徽赛诺未生产利托那韦中间体（但澄清未生产）；

9.星湖科技：子公司久凌制药的主要产品是艾滋病药物沙奎那韦、地瑞那韦、利托那韦的中间体（但澄清未生产）。

二．PF-07321332

PF -07321332中文简称是帕罗维德，分子式：C23H32F3N5O4，CAS：2628280-40-8

基本上所有的生产企业获得辉瑞授权后都会选择此路线进行合成生产，因为在原料药合成工艺开发过程，一般先进行路线筛选，然后进行路线的工艺优化，对于仿制药来说，因为专利问题，仿制药年代问题，合成路线基本上不用筛选，就是大家都会选择的，或者通用的路线。如果想创新，就可能面临三个问题：

1）中间体买不到，需要自己合成的风险；

2）杂质谱和参比制剂不一样的风险；

3）最根本的问题，创新行动的结果不如已经公开的路线，浪费了人工，尤其是浪费了时间，对于生产时间尤其重要。

所以以此路线挖掘出来的各中间体必是口服药PF-07321332所需的。

合成PF-07321332中的片段分1、2、3部分

片段1的关键就是三氟乙酸乙酯。

三氟乙酸乙酯是生产有机氟化物和含氟医药中间体的重要原料，和绝大多数氟精细化学品类似，在供给侧改革和环保趋严后整体供应偏紧难。三氟乙酸乙酯由三氟乙酸与乙醇酯化制得，主要壁垒在于生产过程中会产生硫酰氯，进而产生大量酸性废气和废液，因此扩产审批很难。

三氟乙酸乙酯的相关A股（排名不分先后）：

1.大洋生物：公司子公司医用级3811吨三氟乙酸乙酯已完成工艺设计，在建中；

2.联创股份：公司子公司华安新材制冷剂中间产品R123是三氟乙酸乙酯的主要合成原料，同时公司也具备三氟乙酸乙酯的合成技术，但目前该产品并未量产；

3.闰土股份 :参股20.56%浙江巍华新材料股份有限公司是目前全球最大生产三氟甲苯的企业，三氟乙酸乙酯的主要原料是三氟乙酸，三氟乙酸可以由三氟甲苯氧化得来；

4.中欣氟材：规划22年8月投产三氟甲苯。

2.片段2

合成路线中片段2叫做SM1，根据文献得知：SM 1在7mol/L的氨气甲醇溶液，常压室温反应，浓缩得到黄色固体T12；T12在0度时加入在氯化氢的异丙醇溶液，50度反应，冷却，浓缩得到白色固体T13，之后T17和T13在缩合剂EDCI，HOPO作用下，在DIEA为碱的条件下，在MEK中进行酸胺缩合反应，经萃取，洗涤，浓缩得到白色固体T18。

这一系列过程中，会发现所有的溶剂和反应条件都易达到，唯一的限制条件在最初的原材料SM1。

SM1叫做环谷氨酰胺类似物，同时它也是合成多个新冠口服药物分子的关键中间体。它主要由两种原材料制成；N-Boc-L-谷氨酸二甲酯（N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯）与溴乙腈。

涉及片段2原材料SM1的A股（排名不分先后）：

1.飞凯材料：产品目录中有N-叔丁基甘氨酸盐酸盐、N-叔丁基甘氨酸，溴乙腈等产品，那么也就有N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的原料，因为他们合成路线相似，只不过氨基酸部分不同，一个是甘氨酸、一个是谷氨酸，结合飞凯供货凯莱英，市场推测飞凯材料能生产SM1。

2.金城医药：董秘互动回答公司向客户供应的中间体产品可以用于治疗新冠肺炎相关药物的生产，市场传闻供应SM1。

3.乐普医疗：扩能技改中，80吨的SM1。

3.片段3

合成SM2，注意有三点：1.原材料SM2；2.原材料SM3；3.二氧六环溶液；其余原料及工艺都易获得。

a）SM2

SM2的化学式是C9H16ClNO2

CAS ：565456-77-1，即SM2的简写分子式，中文全名叫做：波普瑞韦中间体 565456-77-1（后文将简称77-1或SM2）。同时回复函称口服药PF-07321332的中文名字为帕罗维德。

雅本的回复函中可以看出，从卡龙酸酐可以合成为下一步的中间体54-9，54-0，之后再合成衍生SM2（77-1）。

根据中国国际金融股份有限公司化工团队发布的《关注辉瑞新冠 药物中间体-异戊烯醇、菊酸》的报告内容中得知：

从菊酯做两步到卡隆酸酐，卡隆酸酐大概六步反应到SM2（77-1），卡隆酸酐到SM2（77-1）有步骤需要用到酶法、部分步骤合成工艺控制难度大，菊酯到卡隆酸酐质量比大概2:1，卡隆酸酐到SM2（77-1）质量比大概是2.5:1, SM2（77-1）到API质量比是1:1，仅根据目前辉瑞的订单，SM2（77-1）法规市场的需求在360吨左右，非法规市场在300-400吨。

所以市场的认可的逻辑就是原始料卡龙酸酐，下一步的中间体54-9和54-0，再下一步的SM2（77-1）。

卡龙酸酐：160—180万/吨（根据雅本回复函的销售情况可以得出数据：单价约为156万元/吨，目前价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：

1.乐普医疗：扩能技改中，100吨的卡龙酸酐；

2.尖峰集团：子公司北卡有卡隆酸酐产能；

3.雅本化学：产能为20吨/月；

4.优宁维：卡龙酸酐主要是公司子公司爱必信OEM产品；

5.新和成：公司的异戊烯醇产品可通过化学合成做成卡龙酸酐；

6.阿拉丁：官网有售卡龙酸酐试剂；

7.普洛药业：网上查询到是国内卡龙酸酐供应商；

8.华软科技：董秘回复中试环评通过后可以生产；

9.皓元医药：公司互动回复卡龙酸酐是基础物料，属于分子砌块，公司供应给研发实验室；

10.东方创业：间接参股上海毕得医药科技股份有限公司有生产销售卡龙酸酐。

54-9和54-0：600—700万/吨（目前价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：

1.富祥药业：网传的董事长交流纪要，公司有54-9产能，且供货辉瑞，正在做54-0，下一步延伸到77-1（真实性存疑）；

2.雅本化学：公司具备生产下一步中间体SM2（77-1）的生产能力，推测公司涉及54-9和54-0；

3. 华软科技：董秘回复公司的卡龙酸酐制取氮杂双环（54-9）工艺先进，收率高；

SM2（77-1）：5.4—6.5万/KG（目前市场上只有KG级产品和价格，且价格可能持续上涨中）涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：

1.雅本化学：公司具备卡龙酸酐及其衍生产品生产线，正在研究筹划卡龙酸酐及其衍生产品的产能扩张事宜，其衍生品很可能是SM2（77-1）；

2.尖峰集团：公司子公司北卡医药有SM2（77-1）产品销售；

3.海辰药业：网传消息，海辰目前产能在7、8吨/月，目前正在建设产线扩产，后期将达到30、40吨/月，按现在的价格年营收在200亿左右，因CDMO企业凯莱英的毛利率，约为45%，若按40%（实际上目前供需严重失衡，可能更高）进行计算，pe不到1。（此消息的真实性需核查）

b）SM3

SM3的化学式是C11H21NO4，中文名称是Boc-D-β-高缬氨酸，CAS ：179412-79-4，其价格在2000元/g，80—100万/kg，吨级价格暂时未知。

涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：

1.皓元医药：其子公司上海皓鸿生物医药科技有限公司有该产品销售；

2.飞凯材料：网传公司生产该片段。（但此消息的真实性需核查）若真有该片段生产，计算器可能也需要重新按。

c）二氧六环

这个难度不大，不算卡脖子环节，但二氧六环是君实生物国产口服药VV116中间体的核心原料（同时网传VV116中间体不再采用二氧六环）。涉及的A股上市公司有（排名不分先后）：

1.精华制药：互动易回复二氧六环是森萱医药医药含氧杂环类化工中间体之一。（精华制药启动第二波应该就是二氧六环与利托那韦涨价的双重原因）

三．缩合剂

因PF-07321332合成过程中多次用到溶剂和缩合剂，辉瑞从安全角度出发，酸胺缩合反应缩合剂的安全性具有选择导向：