投资要点

　　DEL 兼具高通量和高效率的优势，有望成为苗头化合物筛选的普遍方法，推荐关注国内布局领先企业。苗头化合物的传统筛选手段有高通量筛选(HTS)、基于结构的药物设计(SBDD)、虚拟筛选(VS) 及基于片段的药物发现(FBDD) 。HTS和FBDD 在药物研发工业上应用较多，与这两者相比，DEL 具有更高的通量和更短的筛选周期等优势。虽然VS 成本低廉、时间更短，但目前技术还远远不成熟，主要在科研机构内应用，药物工业应用较少。SBDD 药物研发工业上应用较多，一般是指在得到蛋白质晶体结构信息的基础上对苗头化合物和先导化合物进行优化，在苗头化合物筛选时和VS 是一样的手段。这些技术在使用过程中也具有互补性，通过灵活的使用可高效地筛选出具有差异化、成药性高的苗头化合物。除高通量和高效率优势外，DEL 是基于亲和力的高通量筛选，因此是PROTAC(蛋白降解剂)开发的理想筛选方法，预计今年底前将有至少15 款PROTAC 药物进入临床阶段，目前PROTAC 处于快速成长期，基于DEL 的PROTAC 药物筛选是PROTAC 发展的一种趋势，目前公开报道的DEL-PROTAC 平台有成都先导、X-Chem 和美迪西等。我们认为，凭借多重优势，DEL 有望成为苗头化合物筛选的普遍方法，推荐关注国内布局领先企业：成都先导(以DEL 业务为核心打造药物发现一体化平台)、药明康德(DEL 作为CRO/CDMO 流量入口)、药石科技(分子砌块龙头助力DEL 发展)、美迪西(以DEL-PROTAC 布局PROTAC 药物发现和临床前CRO 一站式业务)。

　　DEL 有望成为苗头化合物筛选的普遍方法，头部CRO 纷纷布局DEL 是在小分子药物发现领域中一种基于亲和力的高通量筛选技术。DNA 编码化合物库(DNA Encoded CompoundLibrary，简称DEL)筛选技术是一种基于亲和力的高通量小分子药物发现技术。将DEL 和靶标蛋白一起孵育，化合物对靶标蛋白亲和力的存在强弱差异，将亲和力弱的化合物洗脱除去，亲和力强的目标化合物则会保留在生物靶点上，然后把目标化合物从生物靶点上解离释放。由于化合物与DNA 编码信息一一对应，将相应的DNA 标签进行PCR 扩增和DNA 高通量测序技术即得苗头化合物的具体结构和合成信息。最后，重新合成不带DNA 标签的苗头化合物小分子，并进行后续的活性验证，从而得到苗头化合物。

　　DEL 建库是同时结合组合化学的合成方法与DNA 编码技术。组合化学合成方法的核心是“Split & Pool”，即均分与合并，DEL 就是将不同的分子砌块用不同且已知序列 DNA 编码标记后合并，再均分。第一步，用已知序列的 DNA 通过反应标记分子砌块；在第二步中，将它们混合在一起，然后分成不同的部分。接下来每一轮添加新的化合物片段都是将一组新的分子砌块段添加到化学反应中，然后将相应的DNA 连接起来并与以前的DNA 分子连接。组合连接100 × 100 × 100个分子砌块通过三个合成和编码的周期即可产生含一百万个化合物的编码库，四个周期即可得10 亿个，通过多轮周期或增加分子砌块可以建造千亿级甚至万亿级的巨型 DNA 编码化合物库。

　　DEL 发展近20 年技术已成熟，第二代DNA 测序技术问世和发展极大地推动了其应用。DEL 技术是组合化学和分子生物学的完美结晶。除了DEL 的构建合成，DNA 高通量测序也是应用DEL 筛选小分子化合物的重要成本。DEL 在DNA高通量测序技术的迅速发展下得到了巨大的推动，使得苗头化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。根据DEL 建库技术和高通量测序技术的发展，DEL 发展可分四个阶段。第一阶段(技术探索期：1992-2005 年)：DEL 概念最早由美国Scripps 研究院的Sydney Breener(2002 年诺贝尔生理与医学奖获得者)和Richard Lerner(时任Scripps 研究所所长)于1992 年提出；2005 年以前，因为缺乏高通量的测序手段以及测序成本极高，DEL 处于技术的探索期。第二阶段(应用萌芽期：2006-2009 年)：2005 年第二代DNA 测序技术出现，DEL 的推过和应用得以实现；因此，2007 年GSK 通过收购Praecis Pharmaceutical 率先布局DEL 药物筛选；2009 年X-Chem 成立。第三阶段(成长期：2010-2015 年)：

　　2010 年600G 二代DNA 测序仪器illumuna 问世，高通量测序成本的断崖式下降推动了DEL 广泛的应用；成长期的文献和相关报导也迅速增加，包括的DNA 兼容的化学反应、DNA 编码化合物库的通式、合成路线、每个循环的试剂和DNA标签的信息等DEL 的构建方法也在不断优化升级；2012 年成都先导成立，2014 年Norvatis 取得Nuevolution 技术非独家授权，相继布局DEL 药物筛选。第四阶段(成熟期：2016–至今)：2015 年以来，高通量测序技术跌破一千美元；截至2020 年8 月，每百万碱基DNA 测序的成本低至0.008 美元，每个人类基因组测序成本低至689 美元(DEL 的测序成本也与每个人类基因组测序成本相近)；成熟期DEL 建库技术逐渐成熟，DEL 的优化升级体现在库容量不断增大，2020年成都先导库容量超过1 万亿；2018 年药明康德推出DEL 业务；2019 年Amgen 以1.67 亿美元收购Nuevolution，同年药石科技推出DEL 业务；2020 年美国GHO Capital 收购DEL 龙头企业X-Chem，各大药企都在加快布局DEL。

　　风险提示

　　疫情反复的风险、医保控费超预期的风险、药品及高值耗材集采超预期的风险