一、新冠小分子药研发进展情况

1.1 新冠小分子口服药有望成为治疗关键手段

早期运用中和抗体的治疗方式，在新冠病毒不断变异下逐渐乏力。从病毒结构上来看，SARSCoV-2 主要由单正链 RNA 病毒和 4 种结构蛋白（刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白） 构成，其中刺突蛋白能够与宿主细胞的受体结合并介导病毒入侵。而以中和抗体为代表的生物药 正是以刺突蛋白作为靶点进行攻击，进而阻止病毒入侵细胞。然而病毒在自然选择的压力下不断 变异，进化，形成各种不同的刺突蛋白，并产生更多的位点用于和宿主细胞表面的受体结合，导 致现有的中和抗体药物和疫苗对病毒入侵的抵抗效果逐渐变差。

对于新冠患者来说，小分子药物有望成为最佳的治疗手段。在新冠毒株不断突变对中和抗体治疗 产生影响下，新冠小分子口服药物有着不可比拟的优势：（1）靶点高度保守，不易发生耐药性 突变；（2）给药方式简单，患者顺应性强；（3）产能限制少，成本相对中和抗体等大分子药较 低；（4）储存和运输条件易满足，普及性强。因此，小分子药物有巨大的应用前景和商业价值， 成为新冠治疗的关键手段。

国内外新冠小分子研发进展值得关注。目前，国内外的新冠小分子口服药物的研发正如火如荼地 进行。国外药企进度较快，默沙东和辉瑞研发的两种小分子已获批上市，还有多家药企正在研发。 此外，国内也有君实生物、开拓药业和真实生物等多家公司正在开发，研发进展值得关注。

1.2 国外新冠小分子药进展较快

国外药企中，以默沙东 Molnupiravir 和辉瑞 Paxlovid 研发进度全球领先，两种小分子已于多国获 批上市；盐野义 Ensitelvir 紧随其后，目前已提交日本 NDA，全球 III 期临床试验也在开展；Veru 的 Sabizabulin 已获得 FDA 快速通道的资格，III 期中期分析实验结果近期也得以公布。

1.2.1 辉瑞 Paxlovid 已获批，临床抗病毒较好

辉瑞 Paxlovid 主要活性成分是 3CL 蛋白酶抑制剂。Paxlovid 由两种药品组成,一种是 Nirmatrelvir （奈玛特韦），是一种 3CL 蛋白酶抑制剂；另一种是 Ritonavir（利托那韦），能有效抑制肝药酶 CYP3A4 活性，减缓 nirmatrelvir 的分解并保持其更长时间的活性。

3CL 抑制剂能够干扰病毒的复制过程，从而达到抗病毒效果。SARS-CoV-2 病毒进入宿主细胞后 会释放病毒 RNA，病毒 RNA 再借助宿主细胞的核糖体翻译成两条多聚蛋白 pp1a 和 pp1ab，在 3CL 蛋白酶和 PL 蛋白酶的催化作用下，这两条多聚蛋白会发生水解，分割成多个非结构蛋白， 随后组成复制-转录复合物，以完成后续基因组的复制和结构蛋白的合成过程。其中 3CL蛋白酶又 被称为主蛋白酶（Mpro），负责多聚蛋白 11 个位点的切割，以产生对病毒生存与繁殖至关重要 的结构蛋白。所以小分子药物抑制 3CL 蛋白酶的活性，就能够干扰病毒的复制过程，从而达到抗 病毒效果。

从机制上来看，Paxlovid 对突变株效果保守，且较为安全。3CL 蛋白酶在不同属冠状病毒间高度 保守，其催化活性中心氨基酸序列与人类蛋白酶同源性低，因此 3CL 蛋白酶抑制剂（默沙东的 Paxlovid）轻易不会攻击其他蛋白，具有较高的安全性。

从临床数据上来看，对于轻中症、高风险的非住院新冠患者，Paxlovid 疗效显著。II/III 期结果显 示将安慰剂组的住院或死亡率 6.5%(44/682)降低到给药组的 0.7%(5/697)，相对风险降低 89%。 2022 年 4 月 14 日 NEJM 上发表的最新 II/III 期临床数据显示，Paxlovid 能将出现症状后 3 天内用 药的患者的住院或死亡风险降低 89%，将症状出现后 5 天内用药的患者住院或死亡风险降低 88%。

1.2.2 默沙东 Molnupiravir 最早获批，临床有抗病毒效果

默沙东 Molnupiravir 属于 RdRp 抑制剂，通过破坏病毒 RNA 的合成过程，实现抗病毒的效果。 SARS-CoV-2 病毒进入宿主细胞后，需要进行其 RNA 基因组的复制以形成新病毒，这一过程 需要依靠 RdRp 来实现。Molnupiravir 的活性形式β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸能够 替代 CTP（三磷酸胞苷）或 UTP（三磷酸尿苷）成为底物，从而被 SARS-CoV-2 病毒的 RdRp 利用。在病毒 RNA 合成过程中混入该分子会导致随后的碱基对误读，从而导致高突变率 和最终的基因组致死率，达到抗病毒的效果。

从临床结果来看，默沙东 Molnupiravir 体现出一定抗病毒效果。III 期临床数据显示对于轻中症、 非住院的新冠患者，能够将安慰剂组的住院或死亡率 9.7% (68/699) 降低到给药组的 6.8% (48/709)，相对风险降低 30%。

1.2.3 国外其他在研管线

国外其他小分子药在研管线中，盐野义的 Ensitelvir 和 Veru 的 Sabizabulin 的进展较快，皆处于 III 期临床阶段。

盐野义 Ensitelvir 是一种 3CL 蛋白酶抑制剂，能够显著降低轻中症新冠患者的病毒滴度。 Ensitelvir 通过干扰病毒的复制，起到抗病毒作用，对各种突变株具有广谱的抗病毒活性，且在体 内和体外都能保持良好活性，可以实现单药使用。IIb 期临床数据显示，治疗 5 天后，呼吸相关评 分有显著改善，疗效较好。近期，动物实验显示 Ensitelvir 或引发胎儿骨骼发育异常，存在致畸可 能性，公司不推荐孕妇使用该药物。

Veru Sabizabulin 是第一个在临床和统计学上被证明能显著降低中重度住院患者死亡风险的药物。 Sabizabulin 是一款口服微管蛋白抑制剂，能够抑制微管蛋白，从而阻断新冠病毒沿微管的细胞内 运输，达到抗病毒的效果。此外，该药还具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的细胞因子 风暴。临床 III 期中期分析数据显示，Sabizabulin 能把新冠中重症患者的死亡率相对降低 55%。

1.3 国内在研新冠小分子药进展不断

国内新冠小分子口服药物的研发速度处于世界前列，各阶段管线丰富。备受瞩目的君实生物 VV116 已于 21 年乌兹别克斯坦获批 EUA，目前正开展全球多中心轻中症 II/III 期以及重症 III 期临 床研究；开拓药业的普克鲁胺研发进展较快，目前已于巴拉圭、利比里亚、波黑萨拉热窝州获批 EUA，还获得加纳共和国授权使用，正开展全球多中心 III 期临床试验，结果令人期待；真实生物 阿兹夫定研发进展顺利，目前三期临床已经结束，俄罗斯和巴西结果已经报批。此外，国内研发 进展较快的还有处于 I 期的先声药业 SIM0417、前沿生物 FB2001 等，管线数量丰富。

S君实生物(sh688180）S  VV116 是一种 RdRp 抑制剂，衍生于 Remdesivir，不仅保留了 Remdesivir 的抗病毒活 性，还在其基础上改善了口服生物利用度，可以口服给药。从临床数据来看，3 项 I 期临床结果显 示，VV116 具有较低的肝毒性风险，口服吸收迅速，重复给药可以维持有效抗病毒浓度，且普通 饮食对药物暴露量没有影响。

S开拓药业-B(09939）S 的普克鲁胺是一种雄激素受体(AR)拮抗剂,能通过两种方式发挥抗病毒作用：调控宿主细 胞关键蛋白 ACE2 和 TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主细胞；激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生， 阻止因子风暴的发生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。针对轻中症患者的全球多中心 III 期 临床数据显示，普克鲁胺能显著降低伴有高风险患者的住院或死亡率，相应保护率高达 100%， 并且能显著持续降低患者新冠病毒载量，安全性良好。

真实生物的阿兹夫定也是一种 RdRp 抑制剂，通过阻断病毒 RNA 复制来抑制新冠病毒。同时阿兹 夫定还是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白 Vif 抑制剂，作为抗 HIV 药物于国内获批上市。在 II 期 临床中，新冠患者口服阿兹夫定在 3-4 天便可以快速达到核酸转阴，平均用药时间为 6-7 天，平均出院时间为 9 天。重症与轻症治疗效果类似，且安全性良好。

二、新冠小分子药上游原料药中间体情况

2.1 辉瑞 Paxlovid 相关原料药和中间体

新冠疫情下，小分子口服药有巨大需求，相关中间体或将为相关公司带来机遇。辉瑞 Paxlovid 主要两种 Nirmatrelvir（奈玛特韦）和 Ritonavir（利托那韦）构成。其中，Nirmatrelvir（奈玛 特韦）的合成途径中，SM1、SM2、卡龙酸酐、氮杂双环是四个最关键的中间体，有一定的技术壁垒。

辉瑞小分子药相关的关键中间体原料药生产商值得关注。目前，上游医药中间体生产商纷纷增资 扩产以应对新冠小分子药物的机遇。长期来看，掌握关键中间体合成技术的公司会具备竞争优势。 根据公开资料，我们认为 Paxlovid 相关的国内原料药中间体生产商值得关注，如雅本化学、乐 普医疗、美诺华等。

2.2 默沙东 Molnupiravir 相关原料药和中间体

从合成路径上俩看，默沙东 Molnupiravir 原料药以尿苷为主。目前相关文献记载了多条默沙东 Molnupiravir 的合成方法，其中最主要的方法是以尿苷作为原料，经过羟基保护、酯化、三氮唑 化、羟胺生成、羟基脱保护等五步反应得到 EIDD-2801。改进后的方法和原来相比最大的不同是 引入了三氮唑，结果 EIDD-2801 产率从 17%提升到 61%，工艺优化效果显著，将成为合成主要 路径。可能涉及中间体的公司有天宇股份、诚意药业、拓新药业、海特生物、乐普医疗等尿苷生 产商。

2.3 盐野义 Ensitelvir 相关原料药和中间体

从合成路径来看，盐野义 Ensitelvir 对氟相关的化工产品有需求。合成路径中包含 3,4,5-三氟溴 苄等含氟中间体，氟精细化工产品技术壁垒较高，我国氟相关的化工龙头企业或能提供中间体， 相关公司有中欣氟材、永太科技、大洋生物等。

三、新冠小分子药的商业化和 MPP 授权情况

3.1 辉瑞 Paxlovid 和默沙东 Molnupiravir 已在全球商业化

辉瑞 Paxlovid 在全球多国获批后，获得大量订单。辉瑞目前订单总计 32935200 疗程。其中美国 政府是最大的客户，已累计订购 20000000 疗程；UNICEF 以非营利的价格订购了 4000000 疗程； 近期中国台湾也向辉瑞下单了 700000 疗程。面对未来更多的 Paxlovid 订单，辉瑞已在不留余力 地扩大产能，预计 2022 年 Paxlovid 的产能为 1.2 亿疗程。

辉瑞 Paxlovid 自 2021 年 12 月 22 日第一次分发开始，截至 2022 年 4 月 18 日，已经在美国完成 11 次新冠药物分发，分发人次达到 156 万，占比新冠治疗药物分发剂量的 17.78%；默沙东 Molnupiravir 从 2021 年 12 月 23 日第一次分发开始，也已在美国完成 11 次新冠药物分发，占比 新冠治疗药物分发剂量的 29.56%。

辉瑞 Paxlovid 当前分发频率为每周一次，最近一次剂量为 175000 疗程；默沙东 Molnupiravir 的 分发频率也为每周一次，最近一次剂量为 99960 疗程。而罗氏/再生元的 REGEN-COV 和礼来 Bamlanivimab/ etesevimab 已于 2022 年 1 月 24 日暂停分发；GSK/Vir 的 Sotrovimab 也于 2022 年 4 月 5 日暂停分发。

从销售情况来看，默沙东 Molnupiravir 于 2021 年 11 月获批上市，21 年销售额达到 9.52 亿美元， 在美国单价为 712 美元/疗程；辉瑞 Paxlovid 于 2021 年 12 月获批美国 EUA，21 年销售额为 0.76 亿美元，在美国单价为 530 美元/疗程。

3.2 辉瑞 Paxlovid 和默沙东 Molnupiravir 的 MPP 授权为国内企业带来机会

新冠小分子药物需求旺盛，获 MPP 授权的企业值得关注。MPP（Medicines Patent Pool）即 医药专利池组织，于 2010 年在日内瓦成立，是联合国支持的公共卫生组织，旨在为中低收入国 家增加获得救命药品的机会并促进开发。MPP 通过与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判， 原研药企将其药品专利放入专利池中，仿制药企向 MPP 申请获得专利池中的专利实施许可，生 产并向中低收入国家供应仿制药。

对于默沙东新冠口服药 Molnupiravir，2022 年 1 月 20 日，MPP 宣布授予了 27 家企业生产仿 制药的权益。国内被授权企业包括 5 家中国药企：博瑞医药，复星医药，朗华制药，上海迪赛诺， 龙泽制药。其中朗华制药被授权生产原料药，其他 4 家企业可以生产原料药和制剂。

对于生产辉瑞新冠口服药奈玛特韦及 Paxlovid 联合包装的权益，2022 年 3 月 17 日，MPP 宣布授 予了 12 个国家的 35 家企业，其中包括 5 家中国药企，分别是九洲药业，普洛药业，华海药业， 复星医药，上海迪赛诺。其中九洲药业被授权生产原料药，其他 4 家企业可以生产原料药和制剂。

Omicron 持续蔓延，国内外疫情不断升级，变异的毒株接连削弱着中和抗体药物和疫苗的防护作 用，而新冠小分子药物因其能耐突变，给药简单等特点，有望成为治疗新冠的最佳手段。全球新 冠小分子药研发星罗棋布，人们对新冠小分子口服药的迫切需求正促使着国内外新冠小分子药物 加速从研发走向商业化生产，这对上游原料药和中间体的需求与日俱增，上游相关原料药和中间 体化工企业将持续受益。

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