最近确实很多人关注了两款国产口服抗新冠药物：

一款是vv116，也叫Remindevir，这个前期介绍过了，但是最新的消息还没更新，简要更新一下主要大事记：

2021年12月，乌兹别克斯坦获批紧急使用授权（EUA），用于中重症COVID-19患者治疗；

目前尚有三项全球多中心临床试验正在进行，覆盖轻中重症COVID-19患者，其中2022年4月，完成首例与Paxlovid头对头III期轻中症COVID-19患者治疗的病人入组。

其他信息参看文章：Orange：ATV006|又一款基于Remdesivir改造的口服核苷类抗新冠病毒候选药物

另一款是阿兹夫定（Azvudine），由郑州大学和真实生物联合研发的。

具体这个药物的研发历程，我此处就不讲了，现在大家都更关注其治疗COVID-19的潜力。

还是先看看结构：

 

药渡

阿兹夫定最初作为抗HIV感染药物研发，是一种VIF抑制剂和HIV-1 RT抑制剂，2021年7月20日，阿兹夫定获得中国国家药品监督管理局NMPA批准，用于治疗HIV感染，为一种口服片剂，规格是1mg/3mg。

以下内容为SARS-CoV-2相关的内容：

1、作用机制：阿兹夫定的靶标是RdRp，阻断RNA的延伸，下图表示的非常清晰

、

2、体外抗病毒活性

阿兹夫定体外几乎不具备抗病毒活性，因为真正发挥活性的是其三磷酸盐形式，所以阿兹夫定需要在进行三次磷酸化才行，体外细胞中是很难转化成功的，所以评价阿兹夫定的体外活性时，需要对其进行简要处理，最简单的方法就是接上瑞德西韦类似的前药片段，见下图：

 

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利用上图右侧的前药形式（CL-236）进行给药，能够有效评价其体外活性，在Vero-E6细胞中，其抗新冠病毒的EC50=4.31μM，弱于瑞德西韦（EC50=0.59μM）；在Calu-3细胞中，EC50=1.2μM。（Vero-E6为非洲绿猴猴肾细胞，Calu-3为人肺腺癌细胞），总体来说，Calu-3结果更接近真实情况，活性还可以。进一步在H460（人大细胞肺癌细胞）中，CL-236同样具有抗HCoV-OC43活性，EC50=1.2μM。

以上结果表明阿兹夫定具有广谱且还不错的抗冠状病毒活性。

3、体内活化机制：

刚才提到，阿兹夫定需要三次磷酸化形成三磷酸形式才能发挥作用，所以弄清楚阿兹夫定体内活化过程也是非常重要的。

 

大鼠体内代谢途径分析

也就是说，阿兹夫定最终发挥抗病毒活性的形式是上图中的FNC-TP。大鼠口服给药后，进行组织分布检测，发现阿兹夫定的三磷酸FNC-TP主要集中在胸腺（胸腺在青春期以前具有产生T淋巴细胞的作用,能够参与机体的细胞免疫和体液免疫,对人体有提高免疫力的作用--来自百度），和瑞德西韦不一样，瑞德西韦的三磷酸复合物在肺部较多，因此瑞德西韦主要是通过抑制肺部SARS-CoV-2的复制，而阿兹夫定主要是抑制胸腺SARS-CoV-2的复制，诱发特异性抗病毒免疫，达到全身抗病毒效果。

4、临床前体内药效学验证

选用的动物模型是Rhesus Monkeys，也就是猕猴（恒河猴）。用了足足8只猴啊，是真的“壕无人性”。攻毒后12小时开始治疗，4只作为空白对照，4只每天口服给药一次阿兹夫定0.07mg/kg，连续给药7天，猕猴体重大概6kg，也就是每天只需要0.42mg，剂量是真的低，这一点大家可以看看类似的vv116、molnupiraivr等临床前给药量就知道了。主要检测指标：临床表现、血液指征、拭子和血样中的病毒载量、以及第8天时的肺部病毒载量。

 

病毒载量

试验过程中，鼻拭子和血液结果显示，治疗组相对于安慰剂组，病毒载量显著降低；此外，肺部病毒也显著降低；上述我们可以知道，阿兹夫定主要集中在胸腺，因此上图最右侧我们可以看到，治疗组胸腺中没有检测到病毒。体内抗病毒效果很好。但还是有几点值得注意：

1、SARS-CoV-2感染RM猴的模型是轻症的，第7天对照组的病毒滴度也将近降至基线了

2、在第8天解剖时，对照组中，有两只猴肺部和胸腺病毒滴度降低至检测限以下，这可能是模型和样本量带来

后续对这8只猴进行了系列检测，主要集中于血液学、组织病理学、病毒蛋白量检测等，我就不一一展示了，敢兴趣的参见参考文献2。切记这是自限性模型，就是自己会治愈的，所以对于后续这些检查的指标，可能不会有那么明显的数据差异。

值得注意的还有一点，阿兹夫定治疗能够改善胸腺功能，增强机体免疫。

5、临床试验

考虑到这已经是作为HIV感染的上市药物，所以药代动力学和安全性的数据我就不赘述了，我们看看阿兹夫定治疗COVID-19的临床试验安排及其结果。

（1）阿兹夫定最初发表在STTT上的同情给药临床试验

这是一个多中心、单臂（没有安慰剂对照组）、随机的同情给药临床试验，主要是探索阿兹夫定是否能抑制SARS-CoV-2复制、缩短病程。

入组人数：31人，5例重症和26例中症COVID-19患者，这31例患者前期接受过其他抗病毒治疗（中药或其他抗病毒药物，如干扰素-α、洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、利巴韦林、氯喹、法匹那韦、更昔洛韦、奥司他韦和阿比多尔等），但没有效果

给药方式：（1）其中随机8人每天口服一次，首次给药10mg，随后每天给药5mg；（2）随机23人每天口服一次，均为5mg。

 

主要数据结果

主要结果参看上表的a行，可以看出，治愈率100%，无人出现死亡，全部出院，其他数据可以参看文献2。

（2）发表在Advance Science上的预实验（ChiCTR2000029853）

这是个开始大型临床试验前的预实验（Pilot试验），总共就纳入了20位志愿者，主要为轻症（有发热等症状、但影像学未见肺部炎症）和普通型（已见肺部炎症），其中10人为阿兹夫定治疗组（阿兹夫定加对症治疗）和10人为对照组（常规抗病毒治疗和对症治疗），主要关注核酸转阴时间，结果显示，阿兹夫定治疗组能够明显缩短核酸转阴时间。

（3）目前仍有2项III期临床试验在进行中，一项为治疗感染初期患者（NCT05033145），一项为治疗中重症患者（NCT04668235），尽管2022年4月有所更新，但是尚未披露结果。

 

相关个股：

拓新药业

拓新药业是国内少数几家能够规模化生产胞磷胆碱钠的企业之一，公司产品尿苷是新冠口服药Molnupiravir的原料EIDD-2801的原料。子公司新乡制药是阿兹夫定原料药的生产企业。

奥翔药业

奥翔药业是我国特色原料药及医药中间体制造商，主要从事药物制剂、特色原料药、医药关键中间体的研发、生产和销售。北京协和药厂是“阿兹夫定”的生产厂家，而奥翔药业是北京协和药厂​的重要客户。市场预估，奥翔药业有相当大的可能性进入真实生物的原料药供应链。

 

华润双鹤

华润双鹤是世界500强企业华润集团旗下上市公司，为国有大型化学药综合制剂企业，拥有“双鹤及图”“赛科”“湘中”等中国驰名商标​。华润双鹤作为央企，有望成为“阿兹夫定”代工企业。“阿兹夫定”生产最核心的步骤是叠氮化钠反应，华润双鹤具有国内较稀缺的叠氮化钠生产线。